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anabólicas óseas con capacidad para neutralizar los efectos del es- ANALES
trés oxidativo asociados al envejecimiento óseo es de gran interés RANF
actual. La primera molécula que ha resultado eficaz en este aspecto
es la hormona paratiroidea (PTH) que, a pesar de ser la hormona www.analesranf.com
calciotropa por excelencia, cuando se administra de manera inter-
mitente (p.e., en inyecciones diarias) activa el remodelado óseo con demostrado una disminución de la PTHrP (a nivel de gen y de pro-
un efecto positivo neto sobre la formación ósea. Este efecto anabólico teína) en osteoblastos ex vivo con la edad del donante, y en el fémur
se debe a acciones complejas, que incluyen su capacidad anti-estrés de ratones viejos (23,24).
oxidativo y su acción antiapoptótica sobre osteoblastos y osteocitos,
y a su capacidad para prevenir la síntesis de la esclerostina por los Si consideramos la estructura de la PTHrP, su gen en hu-
osteocitos, un inhibidor de la vía Wnt/beta-catenina, importante en manos genera por procesamiento alternativo tres especies de ARNm,
la modulación de la función osteoblástica y de la masa ósea (17,18). que dan lugar a tres isoformas proteicas con un extremo N-terminal
De hecho, el romosozumab, un anticuerpo monoclonal humanizado común. Además, por procesamiento postraduccional, se producen
que bloquea a la esclerostina, está aprobado por la Food and Drug varios fragmentos, de los cuales el N-terminal 1-36 posee homolo-
Administration (FDA) americana para el tratamiento de la osteo- gía estructural con la PTH; mientras que el fragmento C-terminal
porosis en mujeres postmenopáusicas con elevado riesgo de fractu- 107-139 tiene propiedades de interés en el tema que nos ocupa,
ras (19). Estas acciones descritas para la PTH administrada de modo según se describirá más adelante. Así pues, el grupo liderado por
secuencial han sido la base para el diseño de la teriparatida (Fors- Andy F Stewart comparó la eficacia relativa de la PTHrP (1-36) con
teo, Lilly) basada en el fragmento 1-34 de la PTH, ampliamente la PTH (1-34) en situación de déficit estrogénico. La inyección diaria
utilizada en la actualidad para prevenir las fracturas osteoporóticas. de dosis bioequivalentes (teniendo en cuenta las diferencias farma-
Sin embargo, el tratamiento eficaz con teriparatida está limitado a cocinéticas de ambos péptidos) durante 3 meses a mujeres postme-
2 años, por el aumento concomitante de resorción ósea observado nopáusicas produjo un aumento similar de densidad mineral ósea
a partir de ese periodo temporal, y para evitar el riesgo de osteo- en la columna lumbar; mientras que este efecto osteogénico en la
sarcoma observado en ciertas cepas de ratas (aunque a dosis muy cadera (un hueso predominantemente cortical) o en el cuello femo-
superiores a las usadas en clínica) (20). ral solo se observó con la PTHrP (1-36) (25). Además, mientras la
PTH (1-34) indujo aumentos tanto de formación como de resorción
La proteína relacionada con la PTH (PTHrP) se identificó ósea, la PTHrP (1-36) solo afectó a la primera, como indica la de-
inicialmente como el agente causante de la hipercalcemia tumoral, terminación de telopéptidos N- y C-terminales del procolágeno tipo
pero posteriormente se detectó su presencia en una variedad de te- 1, marcadores de formación y resorción ósea, respectivamente. Más
jidos nomales, incluyendo el riñón y el hueso (en las células osteo- recientemente, se ha aprobado por parte de la FDA la abaloparatida
blásticas), dos tejidos que son diana fundamental de la PTH. La (Tymlos, Radious Health) para el tratamiento de la osteoporosis
homología estructural parcial de ambas moléculas, PTH y PTHrP, postmenopáusica, un péptido 1-34 derivado de la PTHrP (1-36) con
radica en su secuencia N-terminal, lo que determina su interacción 10 sustituciones aminoacídicas en su extremo C-terminal. Los ensa-
con un receptor común, el llamado receptor de PTH tipo 1 (PTHR1), yos clínicos con la abaloparatida han demostrado su capacidad para
en las células diana (p.e., osteoblastos) (21). El descubrimiento de incrementar la masa ósea sin apenas modificar los marcadores de
la PTHrP es un magnífico ejemplo de la investigación traslacional resorción ósea y menor riesgo de hipercalcemia que el tratamiento
en biomedicina: la investigación clínica de un síndrome paraneo- con PTH (1-34) (26). Así, en un ensayo en fase 2 en mujeres pos-
plásico se saldó con el descubrimiento de una nueva citoquina ce- menopáusicas con osteoporosis severa se observó la mayor eficacia
lular. Es más, como veremos a continuación, la PTHrP “ha vuelto a de la abaloparatida frente a la teriparatida para aumentar la den-
la clínica” de alguna manera, al contemplarse actualmente como sidad mineral ósea en diferentes localizaciones esqueléticas. Ade-
un nuevo agente en el armamentarium farmacológico para aumen- más, el ensayo en fase 3 multicéntrico doble ciego y controlado con
tar la formación ósea. placebo Abaloparatide Comparator Trial in Vertebral Endpoints (AC-
TIVE) ha demostrado una mayor eficacia de la abaloparatida (80
Utilizando ratones con haploinsuficiencia de PTHrP, Miao microg/d) para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y no ver-
y cols (22) observaron que los neonatos desarrollan una osteopo- tebrales en esta situación, con un mayor incremento en la masa
rosis precoz manifestada en los huesos largos por un descenso de ósea frente a la teriparatida (20 microg/d) tras 18 meses de admi-
volumen óseo y alteración de la estructura trabecular, así como un nistración de cada péptido. Las diferencias de acción de ambos pép-
aumento de apoptosis osteoblástica y un déficit de osteoprogenitores tidos N-terminales de la PTH y PTHrP se atribuyen a su interacción
en la médula ósea. Por otro lado, estudios de nuestro grupo han con diferentes conformaciones del PTHR1 común a ambas proteínas.
De tal manera que la interacción predominante con una conforma-
ción independiente (R0) de su unión a proteínas G da lugar a res-
puestas prolongadas, como ocurre con la PTH; mientras que la
mayor selectividad de la PTHrP para unirse a una conformación del
Use of peptides derived from parathyroid hormone-related protein
438 for increasing bone formation and bone regeneration
Pedro Esbrit Argüelles
An. Real Acad. Farm. Vol. 87. Nº 4 (2021) · pp.433-443
