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ANALES
RANF

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Figura 1: Formación de la pared celular mediante la actuación de una PbP (izquierda). Inhibición de la formación del peptidoglucano por la acción de distintos tipos de
ß-lactámicos que se unen al sitio activo de la enzima mimetizando los dos últimos aminoácidos (D-Ala-D-Ala) del pentapéptido.(derecha). Figura modificada de usman
umar Zango, munir Ibrahim et al. 2019.

Las ß-lactamasas son enzimas capaces de inactivar los an- las ß-lactamasas en más de 2000 millones de años (21).
tibióticos ß-lactámicos mediante dos tipos diferentes de acción hi- en 2018 se habían descrito más de 2.770 ß-lactamasas.
drolítica. el primer gran grupo son las ß-lactamasas con serina que
hidrolizan el anillo ß-lactámico y que contienen una secuencia de A lo largo de los últimos 20 años, desde el año 2000 hasta 2018, el
aminoácidos muy variada entre ellas, pero un centro catalítico muy número de nuevas ß-lactamasas identificadas ha aumentado un
conservado con una serina responsable de la catálisis (14). el se- 500% con respecto a las que se habían caracterizado en el periodo
gundo grupo se caracteriza por catalizar la reacción de hidrólisis anterior desde el descubrimiento de la penicilina en 1929 (22). en
mediante la utilización de iones de zinc que se encuentran en los todos estos estudios se destaca que las ß-lactamasas son el principal
sitios activos de estas enzimas, y que por su mecanismo de acción mecanismo de resistencia que presentan las bacterias frente a los
se denominan mbLs del inglés metallo-beta-lactamases (15). antibióticos ß-lactámicos.

estos dos grandes grupos, se dividen en 4 clases diferentes en relación con este tema, cabe resaltar que, en europa,
de ß-lactamasas (A, b, c y D) según la clasificación de Ambler (16). el coste total debido al aumento de la resistencia a los antibióticos,
esta clasificación se basa en la homología o similitud de las secuen- en términos de hospitalización y pérdida de producción laboral, se
cias de aminoácidos, donde las enzimas de los grupos A, c y D son estima en 1,500 millones de euros cada año (23). Además, la Oms
ß-lactamasas que presentan una serina catalítica, mientras que las publicó en 2019 un informe realizado por la Interagency coordina-
del grupo b utilizan iones metálicos para realizar la catálisis (17). tion group en el que se estima que para 2030, los costes debido a
sin embargo, la clasificación de las ß-lactamasas más utilizada en la resistencia microbiana podrían llevar a 24 millones de personas
el diagnostico de infecciones es la de bush-Jacoby-medeiros (18). a la pobreza extrema en el mundo. Por otro lado, la resistencia a
el uso popular en medicina clínica de esta clasificación se debe a los antibióticos no produce solamente un problema económico, sino
criterios utilizados en la misma para identificar cada proteína: Pri- que la Oms resalta que en 2019 hubo 700.000 muertes debido a
mero, las ß-lactamasas se agrupan dependiendo de que agente es enfermedades infecciosas resistentes y estima que para 2050 la re-
el que produce su inhibición (ácido etilendiaminotetraacético, el sistencia microbiana a antibióticos provocará 10 millones de muertes
ácido clavulánico, etc.) y, en segundo lugar, se agrupan de acuerdo cada año (24). Por ende, se hace incuestionable la necesidad de es-
con su capacidad y eficacia a la hora de hidrolizar distintos com- tudiar estas proteínas para poder luchar contra ellas y así disminuir
puestos ß-lactámicos (19). este coste sanitario y económico. más aún, cuando se conoce que la
aparición de resistencia a un nuevo antibiótico ocurre a los 3 años
La diversificación de las ß-lactamasas es un evento re- de su aprobación por los organismos reguladores (25). siendo esta
ciente que surge como un mecanismo de defensa bacteriano ante una de las principales razones por las que la industria farmacéutica
la alta presión terapéutica ejercida por el uso popular de los solamente consiguió sacar al mercado 12 nuevos antibióticos en el
ß-lactámicos sintéticos o semi-sintéticos en diversos sectores como periodo comprendido entre 1999 y 2014 (26).
la medicina, la ganadería, la cosmética o la agricultura. sin
embargo, se han encontrado genes de resistencia en sedimentos de una de las posibles soluciones planteadas ante esta
permafrost con más de 30,000 años (20) y se estima el origen de situación de emergencia ha sido la reestructuración y limitación del
uso de estos fármacos para intentar frenar el aumento de

Reconstrucción ancestral de una b-lactamasa y comparativa 157

con sus homólogos actuales

Gonzalo Fernández Balaguer, Carmen Del Águila, Carolina Hurtado Marcos Y Rubén Agudo Torres
An. Real Acad. Farm. Vol. 87. Nº 2 (2021) · pp. 155 - 170