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1. INTRODUCCIÓN ANALES
el conocimiento de Los ß-lactámicos surge con el descu- RANF
brimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1929, cuándo www.analesranf.com
varias placas que contenían colonias de Staphylococcus se encon-
traban contaminadas por un moho, actualmente caracterizado cómo las bacterias. La 3ª posición que conforma el péptido es la más va-
Penicillium notatum (1). A pesar de los esfuerzos realizados por riada y dependiendo de la especie se pueden identificar un tipo u
Fleming para conseguir concienciar al mundo científico de la nece- otro de aminoácidos, en general, las gram negativas se caracterizan
sidad de aislar el compuesto no es hasta 1940 cuando Howard Florey por tener m-DAP (ácido meso-diaminopimelico), mientras que las
y ernest chain publican un método para poder purificar la penicilina gram positivas suelen tener D-Lisina. Los aminoácidos en la 4ta y
de manera eficaz para ser utilizada en medicina clínica (2). este su- 5ta posición generalmente son dos D-Alanina y suelen añadirse de
ceso marcó un antes y un después en el desarrollo de la humanidad. forma conjunta en forma de dímero que se une al tripéptido (7).
A partir de este momento, desde un punto de vista científico, nu-
merosos grupos se interesan por los ß-lactámicos, intentando en- el último paso esencial en la formación de un peptidoglu-
tender su mecanismo de acción para poder realizar modificaciones cano estable y funcional es el proceso denominado “cross-linking”,
que mejoraran su actividad terapéutica. Por otro lado, a nivel mé- donde las cadenas de glúcidos se unen unas a otras dando lugar a
dico, se comienzan a utilizar este grupo de antibióticos como una una conformación biológicamente funcional. en este paso, es nece-
herramienta eficaz en la lucha contra las enfermedades microbia- sario que unas transpeptidasas y carboxypeptidasas, pertenecientes
nas, destacando el papel sanitario que tuvieron durante la 2ª Guerra al grupo de proteínas PbPs (penicillin-binding proteins), se encar-
mundial (3). guen de realizar la unión de dos cadenas de mureína (8). en el caso
de las bacterias gram-negativas, estas PbPs conectan dos cadenas
Actualmente estos compuestos son muy utilizados debido adyacentes realizando un enlace peptídico entre la penúltima D-
a diferentes características antibióticas cómo su heterogeneidad, su Alanina del péptido de una de las cadenas y el m-DAP del péptido
amplio espectro y su gran poder bactericida. tanto es así que, según adyacente, a la vez que una D-Alanina carboxypeptidasa se encarga
datos de la Oms, el 63,8% de todos los antibióticos que se consu- de eliminar el último aminoácido del primer pentapéptido (Figura
mieron cada día en españa durante 2015 fueron ß-lactámicos (4). 1). Asimismo, en gram-positivas, ocurre un proceso similar, en el
Históricamente, este tipo de antibióticos se han dividido en cinco que, en vez de un enlace peptídico, se forma un puente peptídico
subgrupos diferentes: penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, (formado por 5 glicinas) entre la penúltima D-Alanina de una ca-
monobactámicos e inhibidores de las ß-lactamasas. todos ellos se dena y el 3ª aminoácido perteneciente al pentapéptido de la cadena
caracterizan por tener una estructura química compuesta por una adyacente. en conclusión, se crea un peptidoglucano estable debido
amida cíclica muy reactiva, a la que se denomina anillo ß-lactámico, a la unión de dos cadenas de mureína a nivel de sus pentapéptidos
que sufre diferentes modificaciones para dar lugar a los distintos (9, 10).
subgrupos mencionados anteriormente (5).
según la teoría más aceptada que tipper y strominger
el mecanismo de acción de la mayoría de los antibióticos desarrollaron en 1965, los ß-lactámicos, en especial la penicilina,
ß-lactámicos consiste en la inhibición de la formación de la pared forman una estructura tridimensional muy similar a la conformación
celular bacteriana. en concreto, impiden la correcta formación del que adoptan los aminoácidos terminales (D-Ala-D-Ala) del penta-
peptidoglucano, componente esencial del espacio periplasmático péptido, pudiendo ser esta la razón de la inhibición de las PbPs
que confiere rigidez a la célula a la vez que la protege del estrés (11). Investigaciones más recientes demuestra que la inhibición de
osmótico interior (6). esta molécula se forma mediante el entrecru- distintas PbPs puede dar lugar a diferentes situaciones dentro de
zamiento de largas cadenas de glúcidos (n-acetilmurámico, nAm, la célula, como: la lisis celular por la activación de unas proteínas
y n-acetilglucosamina, nAG), también conocidas como cadenas de denominadas autolisinas que se encargan de destruir el peptido-
mureína, entrelazadas mediante pentapéptidos, conformando una glucano mal formad; La inhibición de la división celular, debido a
estructura en forma de malla. cabe destacar que los pentapéptidos la inestabilidad periplásmica; la filamentación de la célula (protu-
se encuentran unidos al glúcido nAm y se caracterizan por ser es- berancias que aparecen en la célula e impiden su correcto funcio-
tructuralmente diferentes entre las especies bacterianas. La estruc- namiento (12).
tura general del péptido se caracteriza por tener una Alanina en 1ª
posición, exceptuando algunas especies que en su lugar contienen Además, dentro del amplio grupo de los ß-lactámicos,
Glicina o serina. en 2ª posición una Glutamina común para todas existe un subgrupo denominado “inhibidores de las ß-lactamasas”.
este se compone de una serie de moléculas con estructura similar a
los ß-lactámicos, pero cuya función, en vez de ser antimicrobiana
es la de inhibir el funcionamiento de las enzimas bacterianas (me-
diante una unión no competitiva al sitio activo) que se encargan de
desactivar los antibióticos ß-lactámicos. estas enzimas son las ß-
lactamasas (13).
Ancestral reconstruction of a b-lactamase and comparison with
156 its extant proteins
Gonzalo Fernández Balaguer, Carmen Del Águila, Carolina Hurtado Marcos y Rubén Agudo Torres
An. Real Acad. Farm. Vol. 87. Nº 2 (2021) · pp. 155 - 170
