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ANALES
RANF
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Figura 7. El sofosbuvir no altera la expresión de moduladores negativos de la señalización de insulina en células con VHC. Análisis por RT-qPCR de los niveles de ARNm
de PTPN1, PTEN y PPP2CA de las células Huh7 con VHC que fueron tratadas durante 9 días con vehículo (DMSO) o tratamiento con SOF. Los datos se presentan como
media ± SEM (n=3 experimentos independientes realizados por duplicado).
con VHC. En particular, se observó una reducción significativa del que conduce a la resistencia a la insulina. En este estudio, se encontró
índice HOMA post-tratamiento, que se mantuvo un año después. que el tratamiento con sofosbuvir aumentó considerablemente la fos-
Estos hallazgos concuerdan con datos previos que mostraron que forilación de AKT en respuesta a la insulina en hepatocitos con VHC
los regímenes de antivirales de acción directa libres de interferón en comparación con la condición de DMSO, revirtiendo el estado de
mejoran la resistencia sistémica a la insulina y los niveles de glucosa resistencia a la insulina y, en consecuencia, la expresión elevada de
en sangre en pacientes que eliminaron el VHC (21, 26-31). Con res- genes gluconeogénicos, el aumento de la producción de glucosa y la
pecto al hígado, sólo un estudio ha demostrado que la erradicación deficiencia en la síntesis de glucógeno, todos ellos eventos inducidos
viral conseguida con estos nuevos tratamientos mejora la sensibili- por el VHC. Otros estudios también han demostrado que el tratamiento
dad a la insulina hepática en pacientes con VHC que se sometieron de células infectadas con VHC con interferón modifica parcialmente
a un clamp euglucémico-hiperinsulinémico (32). los marcadores indirectos de resistencia a la insulina, como la inducción
de la gluconeogénesis (35, 36). Sin embargo, este es el primer estudio
A nivel molecular, este estudio también ha demostrado que muestra una reversión en el bloqueo de la vía de señalización IR
que el sofosbuvir mejora la resistencia a la insulina hepática indu- / IRS1 / AKT en respuesta a la insulina en células con VHC curadas,
cida por la infección por el VHC. En este sentido, es bien sabido que que se refleja en una disminución de la gluconeogénesis y una recu-
el VHC interfiere en los primeros pasos de la cascada de señalización peración de la síntesis de glucógeno, otorgando al sofosbuvir un papel
de la insulina, específicamente mediante la reducción de la expre- clave en la regulación de esta vía y explicando sus efectos metabólicos
sión de las proteínas IRS, IRS1 “and” IRS2 (10, 11). La inactivación sobre la señalización de la insulina.
de estas proteínas “embarcadero” por diferentes mecanismos, como
la degradación mediada por el proteasoma, se ha asociado en gran Dado que se ha descrito que el VHC también puede modi-
medida con la resistencia a la insulina (33). Es importante destacar ficar la expresión de moduladores negativos de la señalización de la
que en este estudio el VHC provocó una reducción del contenido de insulina como son las fosfatasas PTP1B, PTEN y PP2A, se evaluó la
proteínan de IRS1 en los hepatocitos, lo cual concuerda con estudios posibilidad de que cambios en su expresión pudieran explicar la sen-
previos realizados en diferentes sistemas celulares para el estudio sibilización a la insulina inducida por sofosbuvir en hepatocitos que
del VHC (12, 34), y el tratamiento con sofosbuvir fue capaz de equi- expresan el VHC; sin embargo, el antiviral no moduló sus niveles de
librar los bajos niveles de esta proteína IRS1 en células con VHC . expresión génica en las células con VHC.
De hecho, se observó que los niveles de fosforilación en Por otro lado, el VHC es también capaz alterar el metabo-
residuos serina de IRS1 disminuyeron en las células con VHC trata- lismo de los lípidos, ya que varios estudios han documentado hipoco-
das con sofosbuvir en comparación con las células con VHC no tra- lesterolemia e hipolipidemia, particularmente niveles más bajos de
tadas, lo que podría explicar la recuperación del contenido de colesterol total, LDL y ApoB, el principal componente proteico de LDL
proteína total de IRS1 después del tratamiento con este antiviral. y VLDL, en pacientes con infección crónica por VHC (37-39). Aunque
En este sentido, está bien establecido que la proteína VHC-core in- nuestro estudio no fue diseñado para aclarar los efectos del VHC sobre
duce la fosforilación en residuos serina de IRS1 bloqueando la fos- el metabolismo de lípidos, ha demostrado que la eliminación exitosa
forilación en tirosina e induciendo la degradación de IRS1 por el del VHC resultó en un restablecimiento de los niveles circulantes de
proteasoma (10, 14, 34). Puesto que IRS1 es una molécula crítica colesterol total, LDL y ApoB, de acuerdo con las observaciones en pa-
involucrada en la transducción de la señal de insulina desde el re- cientes que lograron una respuesta viral sostenida tras el tratamiento
ceptor de la insulina, su degradación altera la activación de AKT, lo con antivirales de acción directa o con interferón (40, 41).
Sofosbuvir Treatment Improves Hepatitis C Virus-Induced In-
24 sulin Resistance
Esther Rey, Patricia Marañón y Águeda González-Rodríguez
An. Real Acad. Farm. Vol. 87. Nº1 (2021) · pp. 15 - 26
