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ANALES unirse a una pequeña molécula y, por tanto, optimizar la estructura
química de dichas moléculas en base a la afinidad de unión, selec-
RANF cionando candidatos para su evaluación experimental. El siguiente
paso será identificar un compuesto “prototipo” que muestre la ac-
www.analesranf.com tividad biológica buscada a partir de la evaluación de colecciones
de compuestos en ensayos celulares. En paralelo se realizan los es-
grandiflorénico. Estos diterpenos se aislaron de la especie Tamania tudios de relación estructura-actividad en el diseño de series de com-
chardonii (A.C.Sm.) Cuatrec, y se eligieron como compuestos “cabeza puestos hasta obtener un compuesto “cabeza de serie”, así como
de serie” para la obtención de una quimioteca de 79 derivados que estudios in silico que permiten predecir el modo de unión del li-
nos permitió realizar estudios de relación estructura-actividad far- gando a una diana. Los compuestos activos se someterán a distintos
macológica (SAR). Los resultados obtenidos permitieron concluir tipos de estudios en animales (farmacocinéticos, toxicológicos…),
que la actividad biológica se modulaba por simples modificaciones cuyos resultados contribuirán a la selección de candidatos para ser
en la estructura de los compuestos cabezas de serie utilizados para evaluados en ensayos clínicos y, finalmente ser incluidos en la tera-
el desarrollo de la quimiotecas, permitiendo obtener compuestos péutica humana.
con distintas actividades biológicas, en concreto con potencial an-
tiinflamatorio y antitumoral (14, 15). En este contexto, estudios computacionales de Docking
Molecular y Dinámica Molecular realizados por el grupo de inves-
3.3. Periodo 2000-2020: nuevas tecnologías tigación han permitido predecir la capacidad de unión al sitio activo
El avance tecnológico ha acompañado las dos últimas dé- del receptor de tipo Toll, TLR-4, de una serie de derivados del di-
terpeno solidagenona con el fin de evaluar si estos compuestos po-
cadas con el desarrollo de técnicas computacionales, la secuenciación drían interaccionar con esta diana terapéutica. Estos modelos
del genoma en 2001 y el desarrollo de las ciencias ómicas y la Bioin- ayudan a predecir la actividad de un derivado bromado de esta qui-
formática, contribuyendo a configurar la Medicina de Precisión. mioteca, al acoplarse en el bolsillo hidrofóbico de la proteína adap-
tadora MD-2 ocupando el lugar de unión del lipopolisacarido LPS.
La mayoría de los fármacos que están en uso clínico son Posteriormente, estos resultados fueron confirmados en modelos
el resultado de un proceso de investigación muy complejo. Se re- celulares que pusieron de manifiesto la actividad antiinflamatoria
quiere la unión de esfuerzos de diferentes disciplinas científicas para de este derivado al inhibir la producción del mediador proinflama-
desarrollar un fármaco con efectos clínicos beneficiosos y mínimos torio óxido nítrico cuando los macrófagos se estimulaban con dis-
efectos adversos. La Figura 2 muestra las etapas principales del tintos ligandos de receptores TLRs. Por tanto, se confirma el
desarrollo de un fármaco (16). El proceso comienza con la investi- potencial de los diterpenos derivados de solidagenona como inhi-
gación sobre las causas de una enfermedad, que en algunos casos bidores de receptores TLRs (17).
puede llevar a la identificación de una o varias dianas moleculares
asociadas a esa enfermedad específica. Los pasos siguientes implican
la identificación de compuestos activos en la diana molecular y la
optimización de su actividad biológica. El diseño de fármacos asis-
tido por ordenador, al poder acceder a la estructura tridimensional
de las proteínas, permite predecir que una proteína diana pueda
Figura 3. Nuevas tecnologías aplicadas al desarrollo de fármacos
Productos naturales: de la medicina tradicional a cabezas de serie 101
para el desarrollo de nuevos fármacos del siglo XXI
Beatriz de las Heras
An. Real Acad. Farm. Vol. 87. Nº1 (2021) · pp. 97 - 104
