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ANALES
RANF
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viral de evasión de la respuesta inmune del hospedador tendrían un
elevado coste para la replicación del virus, generándose variantes más
susceptibles de ser eliminadas por el sistema inmune. Además, este
tipo de inmunógenos modifican las jerarquías de inmunodominancia
observadas en la infección por VIH-1 y en las vacunas que codifican
antígenos virales nativos, ya que dirigen la respuesta de las células T
a regiones que son subdominantes y poco inmunogénicas en el contexto
de la proteína completa.
El nuevo inmunógeno TMEP-B ha sido introducido en un vec-
tor de ADN (ADN-TMEP) y también expresado desde MVA (MVA-TMEP)
para en ambos casos ensayarlo en protocolos heterólogos combinado
con MVA-B. Ambos vectores han sido caracterizados in vitro y evaluados
in vivo de forma comparativa con el sistema homólogo MVA-B/MVA-
B que representa el protocolo empleado en clínica. El uso de una pri-
mera dosis o “prime” con ADN-TMEP seguido de una dosis refuerzo o
“boost” con MVA-B indujo respuestas de células T CD8 específicas frente
al VIH-1 significativamente superiores, con un reconocimiento de epí-
topos más amplio y un perfil polifuncional mayor que la combinación
homóloga MVA-B/MVA-B. Además, también se detectaron respuestas
más elevadas de células T CD4 y T cooperadoras foliculares (Tfh) es-
pecíficas frente al VIH-1 usando este régimen (75). Del mismo modo,
la combinación ADN-TMEP/MVA-TMEP también fue significativamente
superior a la combinación MVA-B/MVA-B expandiendo de forma efi-
ciente la respuesta específica frente al antígeno Gag (76). Estos resul- qué régimen de inmunización procederemos en un futuro para conse-
tados, aunque aún preliminares, demuestran un cambio en el patrón
de inmunodominancia estimulado por MVA-B, expandiendo la res-
puesta específica frente a epítopos funcionalmente relacionados con
protección frente a la infección. Actualmente estamos involucrados en
desarrollar vectores de ARNm que producen la proteína TMEP-B para
su posterior evaluación como plataforma alternativa a los vectores de
ADN y para ensayarlos en combinación con los vectores recombinantes
basados en MVA.
Otro factor limitante del vector MVA-B es que expresa la pro-
teína gp120 de la envuelta del VIH-1 en forma monomérica y, por lo
tanto, logrando estimular solamente anticuerpos que neutralizan el
aislado autólogo.
Durante la última década, la implementación de técnicas de
aislamiento, cultivo y clonación de células B individuales aplicada a
muestras infectadas por VIH-1 ha permitido la identificación de una
nueva generación de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro
(bNAbs) que reconocen un gran número de cepas del VIH-1 con gran
potencia. Estos anticuerpos, presentes en un porcentaje muy bajo de
pacientes (1%), se desarrollan después de varios años de infección (2-
4 años) y requieren extensos procesos de hipermutación somática. Su
descubrimiento ha abierto nuevas vías para la investigación básica en
inmunología, biología estructural y vacunología. Gracias a ellos se ha
podido avanzar enormemente en el diseño de proteínas de la envuelta
que adopten estructuras triméricas con una conformación similar a la
envuelta “nativa” expresada en la partícula viral.
MVA-B como candidato vacunal frente al VIH/SIDA: de la inves-
tigación básica a los ensayos clínicos profiláctico y terapéutico.
Carmen Elena Gómez Rodríguez
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 1 (2020) · pp. 29 -60
En este sentido, también estamos trabajando en el desarrollo
de nuevos vectores recombinantes basados en MVA que expresen dis-
tintas formas de la proteína trimérica gp140 del VIH-1 con capacidad
para inducir anticuerpos de amplio espectro de acción frente al VIH-1
en modelos animales. En una primera aproximación hemos generado
vectores recombinantes que expresan la proteína trimérica gp145 an-
clada a membrana sola (MVA-gp145), o conjuntamente con la poli-
proteína GPN que fue optimizada para sufrir procesamiento
proteolítico y liberar partículas similares a virus (VLPs) inducidas por
Gag (MVA-gp145-GPN). Estos vectores son capaces de expresar la pro-
teína gp145 en la membrana de las células infectadas y exponer epí-
topos críticos que son reconocidos por un amplio panel de bNAbs,
indicando una conformación similar a la nativa. Además, en el doble
recombinante la proteína de la envuelta también se incorpora en las
VLPs inducidas por Gag. En estudios in vivo ambos recombinantes ad-
ministrados en sistema homólogo generan respuestas de células T es-
pecíficas frente al VIH-1 y activan células B específicas frente a Env del
centro germinal que correlacionan con altos niveles de anticuerpos de
unión específicos frente a Env (77). Los próximos pasos con estas cons-
trucciones implican su evaluación en conejos para poder determinar
la capacidad neutralizante de los anticuerpos que logran inducir.
Estos nuevos estudios en los que estamos implicados, junto
con otros dirigidos a la eliminación de los reservorios virales en per-
sonas infectadas y financiados por la Unión Europea, proyectos HIVA-
CAR y EHVA, nos permitirán definir con qué antígeno optimizado y con
guir respuestas celulares y humorales óptimas que nos permitan con-
trolar la infección por VIH. La lucha contra el VIH es una prioridad
sanitaria en la que están implicados muchos países, entre ellos España,
y constituye una gran satisfacción personal poder colaborar estrecha-
mente con los mejores equipos de investigación mundiales, destacando
la perseverancia que nos debe de conducir a alcanzar ese logro final
de la eliminación de uno de los virus con mayor tasa de mortalidad
global.
5. REFERENCIAS
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PA 19106 USA: Knipe, D. M. ; Howley, P. M.; 2001. 1249-83 p.
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