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ANALES
rado de su agotamiento. Independientemente del beneficio inmuno-
lógico, la respuesta inducida por MVA-B no es capaz de controlar el
rebote viral que se produce tras la interrupción del tratamiento anti-
rretroviral, lo que indica que es necesario optimizar su uso empleando
estrategias combinadas de vacunación en protocolos heterólogos junto
a otros vectores e incluso utilizando inmunomoduladores que reviertan
el estado de agotamiento que presentan de base las células T CD8+
en pacientes crónicos y que de forma moderada se incrementa tras la
vacunación.
4. PERSPECTIVA ACTUAL Y EXPERIMENTACIÓN FUTURA
Existe un consenso a nivel científico de que el candidato va-
cunal ideal frente al VIH debe ser capaz de estimular tanto una res-
puesta de anticuerpos ampliamente neutralizante que proteja frente
a la infección viral como una respuesta celular potente que garantice
la eliminación de las células infectadas. Sin embargo, el desafío para
obtener este candidato ideal radica en que los antígenos virales, los
sistemas de administración, los adyuvantes y el entorno de citoquinas
y quimioquinas que promueven la respuesta humoral deseada no son
los mismos que garantizan una respuesta celular potente. Por ello, la
opción más realista para superar este desafío consiste en la combina-
ción de candidatos vacunales que de forma independiente estimulen
una de estas ramas del sistema inmune, empleando protocolos hete-
rólogos de inmunización.
El ensayo clínico RV144 ha ido marcando el ritmo sobre los
parámetros inmunológicos que deben tenerse en consideración a la
hora de evaluar nuevas estrategias vacunales frente al VIH-1; de ahí
que la mayoría de los ensayos determinen el nivel de anticuerpos no
neutralizantes frente a la región V1/V2 de gp120 o la función efectora
ADCC de los anticuerpos IgG generados frente a la envuelta como una
estrategia para identificar un régimen de vacuna eficaz. De hecho,
cada vez se investiga más en la identificación de correlatos inmunes
asociados a riesgo de infección utilizando muestras procedentes de los
ensayos de eficacia que se han realizado en humanos y de estudios en
primates no humanos. Recientemente se ha publicado un trabajo en
el que se sugiere que en próximos ensayos de eficacia se tengan en
consideración además de los parámetros descritos en el ensayo RV144,
la función efectora ADCP (fagocitosis celular dependiente de anticuer-
pos) de los anticuerpos IgG generados frente a la envuelta, la presencia ampliamente conservadas entre los diferentes aislados virales circu-
de anticuerpos de isotipo IgG3 con reactividad cruzada y el nivel de
células T CD8+ polifuncionales como correlatos inmunes mecanísticos
de protección, ya que todos ellos estuvieron asociados a un menor
riesgo de infección por VIH-1 en los ensayos evaluados (74).
Por otra parte, además de los correlatos empíricos derivados
de los diferentes ensayos, se ha determinado el tipo de respuesta in-
mune que se genera en un grupo de pacientes seropositivos que con-
trolan de forma natural la infección sin necesidad de terapia
antirretrovial llamados controladores de élite. En ellos se ha eviden-
56 tigación básica a los ensayos clínicos profiláctico y terapéutico.
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ciado: (i) la presencia de anticuerpos neutralizantes de amplio espec-
tro, incluso dirigidos frente a diferentes determinantes antigénicos del
trímero de gp120; (ii) la existencia de respuestas celulares mediadas
por linfocitos T CD8+ con perfil polifuncional, principalmente frente
al antígeno Gag del VIH-1; y (iii) la detección de anticuerpos de unión
frente a la proteína de la envuelta con isotipos más funcionales (IgG3),
con mayor afinidad por receptores de Fc y mejores funciones efectoras
(ADCC). Estos hallazgos también han dirigido el curso de la generación
de nuevas estrategias vacunales hacia la búsqueda de candidatos que
mimeticen esta inmunidad. Por un lado, se desarrollan inmunógenos
que generen anticuerpos neutralizantes de amplio espectro, por ejem-
plo, mediante el diseño de vacunas guiadas por estructuras moleculares
o usando proteínas de la envuelta en conformación nativa; y, por otro
lado, se ha seguido explorando en la búsqueda de inmunógenos po-
tenciadores de la respuesta celular también de amplio espectro. En
este sentido, las construcciones sintéticas que emplean regiones con-
servadas del proteoma viral implicadas funcionalmente con protección
o el desarrollo de proteínas tipo Mosaico constituyen las aproximacio-
nes más prometedoras.
Los ensayos clínicos RISVAC02 y RISVAC03 evidenciaron que
la administración de MVA-B en un sistema homólogo de vacunación
con fines profilácticos o terapéuticos, a pesar de ser inmunogénica, no
logra controlar el rebote viral una vez interrumpida la terapia, evi-
denciando la necesidad de realizar cambios significativos que permitan
mejorar estos resultados. En este sentido, y desde la perspectiva de los
avances más relevantes en campo, hemos optado tanto por optimizar
los antígenos incluidos en el vector, como por explorar estrategias he-
terólogas que combinen varios vectores para así potenciar la calidad
de la respuesta inmune generada.
Para evitar la inmunodominancia que ejerce el antígeno de
la envuelta del VIH-1 sobre los antígenos Gag-Pol-Nef que se co-ex-
presan desde el vector vacunal MVA-B y detectada tanto en el ensayo
profiláctico como en el terapéutico, hemos diseñado un inmunógeno
multi-epitópico destinado a activar células T, denominado TMEP-B.
Este antígeno sintético incluye aquellas regiones de las pro-
teínas Gag, Pol y Nef del VIH-1 pertenecientes al subtipo B que están
lantes y que se han asociado funcionalmente con el control viral. Este
tipo de aproximación basada en el uso de epítopos en vez de en antí-
genos completos ofrece una serie de ventajas entre las que destacan
su seguridad, inmunogenicidad y una mayor cobertura poblacional ya
que permite tanto la inclusión de aquellas regiones antigénicas rele-
vantes para la protección que pueden unirse a un número máximo de
moléculas de HLA) cubriendo toda la diversidad poblacional, como la
exclusión de aquellas secuencias que se han relacionado con virulencia.
Los inmunógenos basados en elementos altamente conservados del
VIH-1 se desarrollan bajo la premisa de que las mutaciones que se ge-
neran en las regiones conservadas como consecuencia de un mecanismo
MVA-B como candidato vacunal frente al VIH/SIDA: de la inves-
Carmen Elena Gómez Rodríguez
An Real Acad Farm Vol. 86. Nº 1 (2020) · pp. 29 -60