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LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES, UNA
PARTE DE NUEVO PARADIGMA DE LA
INMUNOTERAPIA
La posibilidad de diseñar y producir con precisión
anticuerpos monoclonales ha puesto a estos materiales en
el centro de la Inmunoterapia, la que surgiera hace más de
un siglo con la introducción de las vacunas y los sueros
medicinales. Hoy la Inmunoterapia plantea la modulación
farmacológica de multitud de dianas moleculares,
mediante proteínas humanas (anticuerpos) capaces de
interactuar con diversas regiones de las mismas (epítopos).
Los primeros anticuerpos monoclonales en terapéutica
aparecieron en la mitad de los ochenta, basados en la
tecnología de hibridomas. La tecnología de despliegue en
fagos ha resultado decisiva para desarrollar anticuerpos
monoclonales totalmente humanos. El denominado
Adalimumab (Humira), una inmunoglobulina (IgG1?)
dirigida frente al Factor Necrótico Tumoral (TNF en la
terminología inglesa) fue introducido en 2002 para el
tratamiento de la artritis reumatoide. Se trata del primer
anticuerpo totalmente humano introducido y desarrollado
en aplicación de la tecnología de despliegue en fagos que
pusiera a punto Winter. Sus ventas en el momento actual
alcanzan cifras que superan la docena de miles de millones
de dólares.
El paso gradual de anticuerpos murinos a aquellos que
incorporaban de manera creciente las características de los
humanos ha tenido lugar en apenas dos décadas, pero los
logros convierten a este grupo de fármacos en el de mayor
crecimiento y valor en Terapéutica. Actualmente están en
uso y se comercializan unos 60 anticuerpos monoclonales
para diversas indicaciones, tales como procesos
autoinmunitarios, infecciosos y especialmente cáncer. La
inmunoterapia del cáncer, para interferir con los procesos
de bloqueo que la célula tumoral ejerce frente al sistema
inmunitario que podría destruirla, avanza día a día con
nuevos tratamientos que cubren una cantidad creciente de
tumores. No sorprende que de camino estén casi un millar
de nuevos productos, muchos de los cuales naturalmente
no tendrán éxito, pero que aseguran la introducción de
novedades importantes en los años venideros. La
versatilidad de los sistemas de diseño, producción y
selección permiten plantear todo un conjunto de variables
entre otras, (i) anticuerpos modificados por ejemplo como
gluco-conjugados, (ii) anticuerpos conjugados con
fármacos para vectorizar a estos hacia la diana
correspondiente, (iii) anticuerpos bi-específicos que
reconocen dos epítopos diferentes; (iv) fragmentos de
anticuerpos de diversa índole; o mezclas de anticuerpos.
UN NOBEL QUE IMPACTA EN LA INDUSTRIA
Como señala en un reciente editorial la revista Nature
Biotechnology (12) no es común el que la concesión del
Premio Nobel suponga no sólo el reconocimiento de
avances en el conocimiento fundamental, sino que en poco
tiempo se haya trasladado tanto el trabajo académico a
aplicaciones industriales y sanitarias de notable interés
para la calidad de vida.
402
César Nombela
La evolución de proteínas en el laboratorio ha
facilitado la emergencia de nuevas enzimas con
aplicaciones inmediatas para producción de fármacos, de
combustibles de detergentes, de contrastes y de otros
muchos productos. El empleo de fagos como vectores ha
disparado las enormes posibilidades de loa anticuerpos en
la taerapia de muchas enfermedades sin tratamiento. La
conclusión sigue siendo que el potencial de los hallazgos
aquí comentados está aún en buena medida por explotar.
REFERENCIAS
1. Chen K, Arnold FH. Enzyme engineering for non-
aqueous solvents: random mutagenesis to enhance
activity of subtilisin E in polar organic media.
Biotechnology 1991; 8:1773-1777.
2. Arnold FH. Directed evolution: bringing new
chemistry to life. Angew. Chem. Int. Ed. 2018;
57:4143 – 4148.
3. Baker S, Thomson N, Weill FX, Holt KE. Genomic
insights into the emergence and spread of
antimicrobial-resistant bacterial pathogens. Science
2017; 360:733-738.
4. Sachsenhauser V, Bardwell JCA. Directed evolution
to improve protein folding in vivo. Current Opinion in
Structural Biology 2018; 48:117–123.
5. Banerjee A, Howarth M. Nanoteamwork: covalent
protein assembly beyond duets towards protein
ensembles and orchestras. Current Opinion in
Biotechnology 2018; 51:16–23.
6. Basu S, Gerchman Y, Collins CH, Arnold FH, Weiss
R. A synthetic multicellular system for programmed
pattern formation. Nature 2005; 434:1130-1134.
7. Zhang R, Chen K, Huang X, Wohlschlager L, Renata
H, Arnold FH. Enzymatic assembly of carbon–carbon
bonds via iron-catalysed sp3 C–H functionalization.
Nature 2019; 565:67-72.
8. Smith GP. Filamentous fusion phage: novel
expression vectors that display cloned antigens on the
virion surface. Science 198; 228:1315-1317.
9. Parmley SF, Smith GP. Antibody-selectable
filamentous fd phage vectors: affinity purification of
target genes. Gene 1988; 73:305-318.
10. McCafferty J, Griffiths AD, Winter G, Chiswell DJ.
Phage antibodies: filamentous phage displaying
antibody variable domains. Nature 1990; 348:552-
554.
11. Phage display. Smith GP, Petrenko V. Chem. Rev.
1997; 97:391-410.
12. Comentario Editorial. Nobel work that galvanized an
industry. Nat. Biotech. 2018; 36:1023.
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain