Page 64 - 84_04
P. 64
prevenir patologías relacionadas con la exacerbación de la pleno desarrollo y permite combinaciones de anticuerpos
autoinmunidad. Curiosamente, paralelo a CTLA-4 existe que regulan puntos de control de forma muy amplia. Otro
un co-receptor, CD28 que, reconociendo los mismos aspecto importante es el mecanismo por el que la célula
ligandos conduce al efecto contrario, promoviendo una tumoral promueve la sobreexpresión de PD-L1 y PD-L2 en
sobreactuación a través del TCR. Sin embargo, la afinidad las células de su entorno. Se sabe que uno de los factores
de CD28 por estos ligandos es mucho menor que la que implicados en la expresión de estos ligados es el factor de
presenta CTLA-4. Por tanto, el uso de anticuerpos transcripción inducible por hipoxia HIF-1a. De esta
neutralizantes frente a CTLA-4, no solo va a impedir su manera, el desarrollo de mecanismos pro-angiogénicos
acción negativa sobre la respuesta dependiente del TCR, asociados a la proliferación tumoral modula la expresión
sino que va a facilitar que ésta aumente si los ligandos de del ligando y por tanto previene que las células T efectoras
la familia de B7 son capaces de activar a CD28. Con actúen sobre el tumor. Además de HIF-1a, la regulación de
respecto a los ligandos de la familia de B7, estos se la expresión de PD-L1 y PD-L2 está mediada por otros
expresan de forma prominente en células presentadoras y factores de transcripción. De hecho, es muy posible que
en diversos linajes del sistema inmune. Esta es la base de algunos fármacos con eficacia terapéutica actúen sobre la
la inmunoterapia frente a CTLA-4. expresión de estos ligandos, bloqueando su expresión y
por tanto favoreciendo la acción de las células T. Como ya
Como ya se ha mencionado, otro de los co-receptores se ha mencionado anteriormente, algunos tumores
importantes en la función de la célula T es PD-1 y su expresan PD-L1 y/o PD-L2, por lo que,
ligando puede ser PD-L1 o PD-L2 (12). El resultado de la independientemente de su acción sobre las células de
interacción de PD-1 con su receptor es la inducción de una apoyo, estos son capaces de ejercer una acción
parada en la respuesta de la célula T y el inicio de la inmunosupresora directa sobre el sistema inmune.
señalización que conduce a la muerte celular, privando por
tanto al paciente de la capacidad de inmunovigilancia ¿CÓMO VEMOS EN LA ACTUALIDAD LA
frente a tumores que ejercen los linfocitos T. A diferencia PATOLOGÍA ONCOLÓGICA?
de lo que sucede con CTLA-4 y sus ligandos, los de PD-1,
además de estar muy expresados en células del linaje Para poner en valor lo que supone la inmunoterapia
linfoide y mieloide pueden estar presentes en otros tipos basada en la actuación sobre los puntos de control hay que
celulares, incluyendo algunos tumores. Por tanto, el señalar que, casi en igualdad de condiciones, el tratamiento
bloqueo de PD-1 elimina la función inmunosupresora de de los diferentes tipos de cáncer implica el uso de
sus ligandos y permite desarrollar una respuesta procedimientos complementarios sin que se pueda
importante frente al tumor (10,11). Mención especial determinar la eficacia de la pauta terapéutica a utilizar,
merecen las células del entorno tumoral, como son los pues ésta depende de la naturaleza del cáncer y de las
macrófagos y los fibroblastos asociados al tumor (los condiciones del paciente, orientándose la terapia hacia lo
tumor associated macrophages y tumor associated que ha venido en denominarse medicina estratificada, un
fibroblasts, TAMs y TAFs). Estas células son ‘educadas’ paso más allá de la medicina de precisión o personalizada,
por la célula tumoral para expresar un alto contenido de cuya aplicación puede resultar compleja. Al igual que la
PD-L1 y PD-L2, sobre todo los TAMs. Éste es un cirugía, la quimioterapia y la radioterapia han permitido
mecanismo muy eficiente de escape tumoral pues, además grandes avances en el tratamiento de los cánceres y
de proporcionarle un ambiente que favorece constituyen los pilares terapéuticos frente a estas
metabólicamente la proliferación del tumor, a través de la enfermedades (Figura 5). Como ejemplo de la relevancia
expresión de los ligandos de PD-1 se consigue suprimir la de la cirugía, baste mencionar su enorme efectividad en la
función de los linfocitos T, entre otros la actividad de los terapia frente al melanoma o el cáncer colorrectal, sobre
linfocitos CD8+ (13,14). Nuevamente, éste es un todo en las fases iniciales de estos. Desde 2011, a estos
mecanismo de regulación de la función de la célula T que pilares de acción, se ha incorporado con notable éxito la
es importante en la prevención de diversas patologías inmunoterapia basada en el control de los puntos de
relacionadas con su sobre-activación (1,15). De hecho, control. No se escapa que ésta es muy dependiente de la
patologías autoinmunes semejantes al lupus se han capacidad del sistema inmune para actuar sobre la célula
relacionado con la represión de respuestas dependientes de tumoral, evitando su proliferación y diseminación. Por esta
PD-L1/PD-L2 (16,17). De igual manera a lo descrito para razón, tumores sobre los que las células del sistema
CTLA-4, la inmunoterapia basada en el uso de anticuerpos inmune apenas actúan van a ser resistentes a la
neutralizantes frente a PD-1 previene la pérdida de las inmunoterapia dependiente de los puntos de control. No
células T implicadas en la respuesta frente a antígenos obstante, la combinación de terapias frente al cáncer está
tumorales. Una de las alternativas que se han explorado en ofreciendo escenarios que antes eran imprevisibles. Así, el
el sistema PD-1/PD-L1 es la actuación sobre el ligando, en tratamiento mediante radioterapia es capaz de sensibilizar
vez de hacerlo sobre el receptor expresado en linfocitos T. tumores que antes eran refractarios a la inmunoterapia,
Esta estrategia mantiene la capacidad de activación de la abriendo un campo nuevo con múltiples posibilidades; por
célula T, pero impide la señalización negativa que ejercen otro lado, algunos fármacos interfieren con el tratamiento
las células que presentan estos ligandos en su superficie, al inmunoterapéutico, reforzando la necesidad de avanzar en
menos en el caso de PD-L1. Esta pauta terapéutica está en el diseño de protocolos eficaces (15,18).
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 391
