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reacción, disminuir los subproductos innecesarios y excluir proteína pro-inflamatoria. El Adalimumab se usa en
los metales pesados necesarios en la química tradicional,
reduciendo el impacto ambiental.
A estos trabajos hay que añadir la posibilidad de
obtener energía renovable, por ejemplo, desarrollando
enzimas capaces de transformar azúcares en isobutanol
que puede ser utilizado tanto para la producción de
biocombustibles como plásticos “ecológicos” (“greener”).
La otra mitad del premio Nobel de Química de este
año, otorgado a los Dres. George P. Smith y Sir Gregory P.
Winter, premia las investigaciones sobre la utilización de
fagos para identificar los genes desconocidos de proteínas
conocidas, de manera que el fago actúa como un enlace
entre el fenotipo (la secuencia proteica) y el genotipo (la
secuencia del ADN del gen que la codifica).
En 1985 el Dr. George P.Smith puso a punto la técnica
de “presentación de péptidos en fagos” (phage display),
desarrollando bibliotecas de fagos para presentación de
péptidos (3). Para ello se siguen las siguientes etapas: 1)
inserción del ADN de interés en el gen que codifica para
una proteína externa de la cápside del fago, 2) expresión
del péptido en cuestión en la superficie del fago, 3)
selección del fago por unión del péptido con la diana
(ligando) de interés, 4) amplificación por infección de
bacterias, y 5) desarrollo de la biblioteca de fagos para
presentación de péptidos.
En 1990, el otro galardonado Sir Gregory P. Winter,
utilizando la técnica de Smith, consiguió la presentación
en fagos de un fragmento de anticuerpo plegado y
totalmente funcional (4). La evolución dirigida de
proteínas de unión se ha convertido en un protocolo
altamente eficaz para el desarrollo de anticuerpos
terapéuticos. El primer anticuerpo terapéutico totalmente
humano obtenido mediante presentación en fagos fue el
Adalimumab (aprobado en el año 2002), que se une con
una muy alta afinidad a la proteína TNF-a, que es una
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tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis y la
inflamación intestinal. Como señala el informe de la
Institución Nobel, una amplia gamma de anticuerpos
humanos han sido y serán identificados utilizando la
técnica de presentación en fagos (phage display) para ser
usados en la clínica en la lucha contra las enfermedades
inflamatorias y contra el cáncer.
REFERENCIAS
1. Chen K, Arnold FH. Tuning the activity of an enzyme
for unusual environments: sequential random
mutagenesis of subtilisin E for catalysis in
dimethylformamide. Proc Nat Acad Sci 1993;
90:5618-22.
2. Arnold FH. Engineering proteins for unusual
environments. FASEB J 1993; 7:744-9.
3. Smith GP. Filamentous fusion phage: novel expression
vectors that display cloned antigens on the virion
surface. Science 1985; 228:1315-17.
4. McCafferty J, Griffiths AD, Winter G, Chiswell DJ.
Phage antibodies: philamentous phage displaying
antibody variable domains. Nature 1990; 348:552-4.
5. Arnold FH. Innovation by evolution: Bringing new
chemistry to life. Nobel lecture 2018.
6. Smith GP. Phage display: Simple evolution in a Petri
dish. Nobel lecture 2018.
7. Winter, G. Harnessing evolution to make medicines.
Nobel lecture 2018.
De todas estas investigaciones –que la Institución
Nobel denomina abreviadamente como la “revolución de
la evolución dirigida”– nos hablará el Profesor César
Nombela, Académico de Número de esta Real Academia
Nacional de Farmacia.