Page 62 - 84_04

una correcta homeostasis inmune. Este complejo equilibrio inmune atacar eficazmente las células cancerosas. Los
entre aceleradores y frenos a través del sistema de co- primeros experimentos se realizaron a finales de 1994,
receptores es esencial para un estricto control de la obteniéndose unos resultados espectaculares. Ratones a los
respuesta y la prevención de manifestaciones adversas que se les había administrado líneas tumorales de rápido
como son las reacciones autoinmunes, evitándose el crecimiento, presentaron una excelente curación cuando se
deterioro o destrucción de células y tejidos sanos. La les trataba con anticuerpos que inhiben la acción de
Figura 3 presenta de forma esquemática algunos de estos CTLA-4. Estos resultados no despertaron un claro interés
co-receptores. Durante la década de 1990, J.P. Allison por parte de la industria farmacéutica, más enfocada hacia
estudió el co-receptor de células T CTLA-4, contribuyendo la búsqueda de moléculas que bloqueasen las vías alteradas
a su caracterización como un atenuador de los linfocitos T, en la célula tumoral, conduciendo a la muerte celular. Pese
que veían comprometida su capacidad de respuesta frente a a ello, el grupo de J.P. Allison continuó su esfuerzo para
la estimulación antigénica. De hecho, otros grupos de trasladar esta estrategia a una terapia válida para humanos.
investigación explotaron el uso de este mecanismo como Pronto se obtuvieron resultados prometedores por parte de
diana en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La varios grupos trabajando en el campo de la inmunoterapia
idea de J.P. Allison fue completamente diferente, al frente a CTLA-4, y en 2010 un importante estudio clínico
sospechar que su activación formaba parte de los mostró efectos sorprendentes de estos anticuerpos
mecanismos por los que algunos tumores progresaban. neutralizantes en pacientes con melanoma avanzado, un
Para demostrar esta idea, partió del uso de un anticuerpo tipo de cáncer de difícil tratamiento. En varios de estos
que podía unirse a CTLA-4 bloqueando su función pacientes las células de melanoma desaparecieron por
(anticuerpo neutralizante). Mediante esta herramienta, completo, observándose una remisión de este cáncer con
investigó si el bloqueo CTLA-4 podría liberar su acción una efectividad que nunca antes se había alcanzado.
represora sobre los linfocitos T permitiendo al sistema

Figura 3. Co-receptores en los linfocitos T. Los linfocitos T expresan una amplia variedad de receptores en la superficie celular,

denominados genéricamente co-receptores, que amplifican o reprimen la respuesta primaria mediada a través del TCR. De esta forma se

consigue una regulación precisa de la función efectora de las células linfoides, evitando fenómenos adversos como los relacionados con la

autoinmunidad.

Aunque resulte paradójico en su desarrollo, en 1992, recibían células tumorales, el bloqueo de PD-1 permitió la
unos años antes del descubrimiento de J.P. Allison, el acción del sistema inmune frente al tumor. Esto ayudó al
grupo de T. Honjo descubrió PD-1, otro co-receptor desarrollo de anticuerpos neutralizantes frente a PD-1 para
expresado en la superficie de los linfocitos T. Estos el tratamiento de algunos pacientes oncológicos. Los
investigadores realizaron una serie de elegantes ensayos clínicos se produjeron en 2012, y un estudio clave
experimentos demostrando que PD-1, similar al CTLA-4, demostró una clara eficacia en el tratamiento de pacientes
bloquea la acción de los linfocitos T, pero a través de un con diferentes tipos de cáncer, consiguiéndose a largo
mecanismo diferente, ya que induce la muerte de las estas plazo la remisión y curación en varios pacientes con
células, tras el reconocimiento de sus ligandos PD-L1 y cáncer metastásico, una de las condiciones que
PD-L2, que se expresan en diversas células, incluidos previamente había sido considerada esencialmente
algunos tumores. En experimentos con animales que intratable. Después de los estudios iniciales que muestran

los efectos beneficiosos del bloqueo de CTLA-4 y PD-1, el

@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 389