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Obesity: a risk for Alzheimer's disease? II. Connecting therapies

un metabolismo por la vía amiloidea, incrementando los niveles de del monómero Abeta 1-42. Consecuencia de ello es la producción de
placas amiloideas que se manifiestan ya a los 2 meses de edad y que crecen en tamaño y en número con la edad. A los 6 meses de edad
presentan ya un patrón muy significativo de acumulación amilodea en casi todas las regiones cerebrales, con grandes placas amiloideas de
diverso tipo, depósitos granulares más pequeños y ligera acumulación en las paredes de ciertos vasos sanguíneos (congofilia). Entre otros
rasgos neuropatológicos destaca la respuesta microglial, mucho más acusada que la que se observa en el envejecimiento normal. En las
imágenes se muestran algunas diferencias neuropatológicas entre animales alimentado con una dieta normal (carbohidratos 45%, grasas
4%, colesterol 0%) y otros animales alimentados con una dieta hipergrasa-hipercalórica (carbohidratos 47%, grasas 21%, colesterol 1,3%)
durante 5 meses (de 1 a 6 meses de edad). Los animales, tras anestesia, fueron sacrificados por perfusión con paraformaldehido 4%, y sus
cerebros fijados e incluidos en parafina para obtener cortes de 5 micras sobre los que llevar a cabo las investigaciones. Para el estudio de
las acumulaciones amiloideas, se empleó la tinción con tioflavina-S y observación mediante microscopio de fluorescencia. Para el estudio
de la reacción microglial se empleó la inmunotinción con el anticuerpo Iba-1 (Ionized-calcium binding adaptor molecule 1; una proteína
fijadora de calcio específica de células de microglía y macrófagos –células de origen mesodérmico - que aumenta su expresión cuando se
producen fenómenos neuroinflamatorios). Figura A y B. Depósitos amiloideos a los 6 meses de edad en la corteza frontoparietal
sensorial (capas IV-V) de un ratón APP-PS1 sometido a dieta normal (A) y de otro animal alimentado con dieta hipergrasa-hipercalórica
(B). Se observa que en el segundo caso aumentan tanto el número como el tamaño de las placas de mayor diámetro como las
granulaciones dispersas por el neuropilo. Existen diferentes tipos de placas en ambos casos, de manera similar a lo que se observa en el
Alzheimer humano (aunque las placas no son totalmente equiparables entre ratón y humano). Los microdepósitos amiloideos sobres los
vasos (v) son similares en ambos casos. Ratones controles no transgénicos de 6 meses de edad no muestran ningún tipo de depósitos
amiloideo. Figuras C-G. Reacción microglial definida mediante inmunotinción con Iba-1. Visión semipanorámica de la reacción
microglial a los 6 meses de edad en un caso control en la corteza frontoparietal sensorial (C); en un ratón APP-PS1 con dieta normal (D)
y en otro ratón transgénico con dieta hipercalórica (E). Se observa el gran aumento de células de microglía y su mayor
expresión/acumulación de Iba-1 en D y, sobre todo, en E. Las células microgliales en las APP-PS1 aumentan en número (aumento de
microglía “residente” e invasión de macrófagos y transformación en células microgliales 121, 122) y se presentan formas muy
hipertróficas (F, G). Existe aumento tanto de formas microgliales redondeadas, sin prolongaciones, como de formas con abundantes y
largas prolongaciones. En el caso de recibir alimentación normal, la hiperplasia microglial es superior dentro o en alrededores de las
placas amiloideas (F) pero en los animales que reciben dieta hipercalórica, la hiperplasia microglial es mayor en la zona del neuropilo
libre de depósitos de amiloide, existiendo muchas placas no invadidas por células de microglía (G). En estos animales, la microgliosis es
mayoritariamente de formas celulares de grandes prolongaciones (G). Estos dos distintos tipos morfológicos de células microgliales
comparten algunas de sus funciones (especialmente las relativas a la producción de substancias pro-neuroinflamatorias), mientras difieren
en otras (las formas redondeadas pueden tener mayores funciones fagocitarias) (121, 122). A,B=X40; C, D, E=X20; F, G= X100.

4. CONCLUSIONES ninguno se ha mostrado eficaz para reducir de manera
específica la resistencia a la insulina. En la obesidad
La enfermedad de Alzheimer y la obesidad están crónica, existen además medicamentos que han mostrado
relacionadas por mecanismos moleculares comunes. Su ser beneficiosos (Liraglutida, Fentermina-Topiramato,
vínculo patológico más probable es el estado de resistencia Naltrexona-Bupropión) aunque muchos de ellos han sido
a la insulina que es mediado por inflamación. En la abandonados aun después de haber logrado su aprobación
obesidad existe disfunción del tejido adiposo y una por la FDA y/o la AMA debido a importantes problemas
consecuente acumulación de grasa ectópica, ambos hechos secundarios.
inductores de inflamación sistémica (y neuroinflamación)
y de resistencia a la insulina. Esta resistencia a la insulina Dado que no existen medicamentos eficaces contra la
es clave para la neurodegeneración Alzheimer y también EA, la búsqueda de estrategias terapéuticas que minimicen
para el desarrollo de diabetes tipo 2 (DT2). La el riesgo de padecer la enfermedad es especialmente
concomitancia Obesidad-EA-TD2 es muy frecuente (1, 20) importante. En este sentido, numerosos antidiabéticos
y se fundamenta tanto en estudios de fisiología básica y (como las tiazolidenodonas y otras substancias
experimental, como en estudios clínicos y estudios mencionadas en esta monografía) han sido ensayados con
epidemiológicos. resultados significativos en la prevención de la demencia o
como herramienta para ralentizar el curso clínico en las
Por ello, se puede considerar la obesidad como un fases tempranas de la EA, aunque ya se acepta que no son
desencadenante de EA, además de originar otros graves útiles en fases más avanzadas.
problemas sistémicos y DT2: combatir la obesidad es
prevenir un gran abanico de enfermedades entre ellas la Lo que es totalmente concluyente es el hecho de que un
EA. Para evitar todas estas complicaciones en la edad estilo de vida saludable (sin estrés físico y mental,
avanzada, se debe tratar la obesidad desde que empiezan practicando ejercicio moderado y teniendo una
sus primeras manifestaciones, en la juventud y/o en la edad alimentación correcta) previene tanto la obesidad y la
madura, con ejercicio, estilo de vida y dietas adecuadas, diabetes tipo 2, como la enfermedad de Alzheimer.
actuando de manera bien planificada (lo que pudiéramos
llamar tratamiento no farmacológico polivalente), 5. CONFLICTO DE INTERESES
asociando algún medicamente si fuera preciso. Diversos
medicamentes han sido ensayados para tratamiento contra Los autores declaran que no existe ningún tipo de
la obesidad y/o la diabetes tipo 2 con diferente éxito conflicto de intereses.
(biguanidas, inhibidores de dipeptidil petidasa,) pero
6. REFERENCIAS

1. Rodriguez-Casado A, Toledano-Díaz A, Toledano A.

@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain 353