Page 72 - 83_04

El Premio Nobel 2017 en Fisiología o Medicina. Genética y reloj
biológico
Juan-Ramón Lacadena Calero
Un año más, la Real Academia Nacional de Farmacia
se reúne en Sesión Científica para conmemorar los
Premios Nobel correspondientes a las especialidades de
Fisiología o Medicina y de Química.
Dijo en cierta ocasión Theodosius Dobzhansky,
eminente biólogo evolucionista, que Drosophila había
dejado de ser la especie privilegiada de la investigación en Drosophila en sus experimentos. Entonces, como profesor
Genética para pasar a la honorífica oscuridad de una reina
fundadora. Pues bien, el pasado día 2 de octubre de 2017,
la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska ha querido
contradecir a Dobzhansky cuando hizo pública la
concesión del Premio Nobel en Fisiología o Medicina
2017 a los investigadores Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash
y Michael W. Young “por sus descubrimientos de los
mecanismos moleculares que controlan el ritmo
circadiano”. Los galardonados utilizaron como organismo
modelo a Drosophila melanogaster, la mosca del vinagre o
de la fruta. De hecho, el galardonado Jeffrey Hall dijo en
una entrevista que “el cuarto premiado clave aquí es la
pequeña mosca”, refiriéndose a Drosophila. Pero hagamos
un poco de historia.
Como señala la nota de prensa de la Asamblea Nobel,
la historia empezó cuando, en 1971, Seymour Benzer y
Ronald Konopka identificaron mutantes de Drosophila que
mostraban alteraciones en el ciclo normal de 24 horas de la
eclosión de la pupa y la actividad motora, demostrando
que todas las mutaciones correspondían a un mismo gen,
que denominaron period (1). Como veremos después,
dicho gen fue caracterizado diez años más tarde por los
tres galardonados Hall, Rosbash y Young. Los
galardonados demostraron que este gen codifica para una
proteína que se acumula en la célula durante la noche y se
degrada durante el día. Posteriormente fueron identificadas
otras proteínas implicadas en la maquinaria que mantiene
el autocontrol del reloj biológico celular. Los mecanismos
descubiertos en Drosophila han sido ratificados en las
células de otros organismos, incluyendo a la especie
humana. Como dice la nota de prensa de la Institución
Karolinska, nuestro reloj interno adapta con exquisita
precisión nuestra fisiología a las fases del día
drásticamente diferentes. El reloj biológico regula
funciones críticas tales como el comportamiento, los
niveles hormonales, el sueño, la temperatura corporal y el
metabolismo. Por otro lado, el desajuste crónico entre
nuestro estilo de vida y el ritmo marcado por nuestro reloj
está asociado con un aumento del riesgo de contraer
diversas enfermedades.
Permítaseme un inciso para comentar brevemente la
trayectoria científica de Seymour Benzer (1921-2007), que
inició su carrera investigadora como físico, pasando luego
al campo de la Biología Molecular y, más tarde, al de la
Genética. En 1955, Benzer, trabajando con mutantes rII
446
del bacteriófago T4 de Escherichia coli, propuso el
concepto de cistrón como unidad funcional del gen (2).
Recuerdo mis clases de Genética General en la
Universidad cuando dedicaba una hora para explicar sus
trabajos. Posteriormente, diez años más tarde, Benzer se
pasó al estudio de los procesos genéticos que condicionan
el comportamiento de los organismos, utilizando
de Biología en Caltech, fue cuando en colaboración con
Ronald Konopka, identificó un gen que controla el sentido
del tiempo en el organismo. Decía un comentarista que, si
Benzer estuviera vivo (murió en 2007), tendría que haber
compartido el premio porque fue su trabajo pionero el que
sentó la base primordial sobre la que se edificó la
investigación que ha sido objeto del galardón Nobel.
Como señala Carlos Ibáñez, Profesor de Neurociencia
en el Instituto Karolinska (3), una década después del
descubrimiento de Benzer y Konopka, los tres
galardonados con el Premio Nobel aislaron y
caracterizaron molecularmente el gen period, pero esos
primeros conocimientos no explicaban de forma evidente
el posible mecanismo molecular del ritmo o reloj
circadiano.
Un primer paso fue el posterior descubrimiento por
Hall, Rosbash y Young de otros genes (timeless,
doubletime, clock, cycle) que interactuaban con el gen
period, proponiendo el modelo de “lazo de
retroalimentación transcripción-traducción” o TTFL
(acrónimo de Transcription-Translation Feedback Loop).
En este mecanismo de regulación, la transcripción de los
genes period y timeless es reprimida por sus propios
productos: las proteína PER y TIM, respectivamente,
originando una oscilación autónoma. Se trata de un nuevo
paradigma genético: la existencia de un TTFL circadiano
auto-sostenido. Posteriormente, se encontró la
interrelación entre distintos TTFL junto con una compleja
red de reacciones, incluyendo procesos de fosforilación
(por la kinasa DBT) y degradación de las proteínas de los
TTFL, ensamblaje de complejos proteicos, translocación
nuclear y otras modificaciones post-traduccionales que
generan oscilaciones con un periodo de unas 24 horas. Las
proteínas CLOCK y CYCLE, codificadas por los genes
clock y cycle, respectivamente, son factores de
transcripción que activan el gen period.
Termina Ibáñez su comentario científico diciendo que
los osciladores circadianos de las células, que responden
de forma diferente a las señales externas, controlan varias
salidas (outputs) fisiológicas, tales como los patrones del
sueño, la temperatura corporal, la liberación de hormonas,
la tensión sanguínea y el metabolismo. Estos
descubrimientos han revelado mecanismos fisiológicos
cruciales que explican la adaptación circadiana con
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain