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Ramón García-Domenech et al.

Símbolo Nombre Tabla 2. Descriptores utilizados en este estudio. Ref.
Definición

k?t, Índices derivados de índice !?! = ! !! ! ! !! ??! !!/! Donde di es el número de enlaces, s or p, del átomo i
k =0–4 de Randic de orden k y tipo !!!
t=p,c, pc path (p), cluster (c) y path- (20)
cluster (pc)
para átomos no hidrogenados. Sj es la sub-estructura jth de orden k y tipo t.

!?!! , Índices de Kier–Hall de !?!! = ! !! ! ! !! ??!! !!/! (20)
k = 0–4 orden k y tipo path (p), !!! (12)
t=p,c, pc cluster (c) y path-cluster Donde dvi es la valencia de Kier-Hall de los átomos. Sj
(pc)
Gk, es la sub-estructura jth de orden k y tipo t.
k = 1–5 Índices topológicos de carga
de orden k ???? = ??!?? ?? |?????? - ??????| ?? (??, ??????) Donde M=AQ es el producto de la
??!?? ??!??!??

matriz de adyacencia y del inverso del cuadrado de la matriz de distancia para el grafo
molecular de hidrógenos suprimidos. D es la matriz de distancia. d es el Kronecker

delta

Gvk, Índices de valencia ?????? = ??!?? ?? |???????? - ????????| ?? (??, ??????) Donde Mv=AvQ es el producto de la matriz
k = 1–5 topológica de carga de ??!?? ??!??!??
orden k
Jk, de adyacencia de electronegatividad modificada y del inverso del cuadrado de la matriz (12)
k = 1–5
de distancia para el grafo molecular de hidrógenos suprimidos. D es la matriz de
distancia. d es el Kronecker delta

Índices topológicos de carga ???? = ???? ?? (12)
normalizados de orden k ?? -

Jvk, Índices topológicos de carga ?????? = ?????? ?? (12)
k = 1–5 de valencia normalizada de ?? - (22)
orden k
kDt, ?????? = ????? - ???????
k = 0–4 Diferencias de conectividad
t=p,c, pc de orden k tipo path (p), ?????? = ????? (22)
cluster (c) y path-cluster ???????
kCt, (pc)
k = 0–4
t=p,c, pc Cocientes de conectividad
de orden k y tipo path (p),
cluster (c) y path-cluster
(pc)

2.3. Algoritmos QSAR Se realizó el análisis de regresión multilineal (MLRA)
para predecir los valores de IC50 in silico. Los valores
2.3.a. Análisis lineal discriminante experimentales de IC50 se transformaron a su logaritmo
negativo (pIC50) expresado en concentración molar. La
Con el objetivo de identificar correctamente la ecuación de predicción se obtuvo correlacionando los
actividad/inactividad anti-T. brucei (IC50) del subgrupo de valores experimentales (pIC50 in vitro) con los índices
3,5-difenilisoxazoles dicatiónicos (n° 1-43) se realizó el topológicos en el programa STATISTICA 8 (Statsoft Inc,
análisis lineal discriminante (ALD) con el programa Tulsa, Okla)(23). La selección de la mejor ecuación se
STATISTICA 8 (Statsoft Inc, Tulsa, Okla) (23). Se basó en el valor de regresión con el menor número de
clasificó a los compuestos en dos grupos según su descriptores (24), significancia estadística (p=0,05) y error
actividad anti-T. brucei: activos in vitro (IC50<50nM) e estándar de estimación inferior al 10 % de variabilidad de
inactivos in vitro (IC50>50nM). Se seleccionó un modelo la actividad estudiada. Para validar el modelo de MLRA
de ALD estadísticamente significativo con capacidad escogido se realizó un test interno y uno de aleatoriedad.
discriminante medida con el coeficiente Lambda de Wilks. El test de validación interna o cros-validación se basó en el
El diagrama de distribución de la actividad anti-T.brucei algoritmo leave-one-out que consiste en eliminar un caso y
(PDD) se realizó con la función discriminante de cada realizar el análisis de regresión con los casos restantes y
compuesto, calculada con la ecuación de discriminación y sus descriptores, para posteriormente predecir el valor de
la expectativa de actividad/inactividad. La expectativa de la propiedad del caso retirado. El procedimiento se repitió
actividad se calculó con la ecuación (Ea = a/(i + 1)) y la de 43 veces (igual al número de casos) y se calculó el
inactividad con (Ei = i/(a + 1)); donde "a" es la fracción de coeficiente de predicción que informa la calidad de la
compuestos activos en el intervalo entre el número total de función seleccionada (25). El test de aleatoriedad se
compuestos activos, e "i" es la fracción de compuestos realizó intercambiando al azar los valores de pIC50 entre
inactivos en el intervalo entre el número total de los compuestos y realizando la regresión con los mismos
compuestos inactivos. descriptores del modelo. Este proceso se llevó a cabo 10
veces y se calculó los valores de r2 y q2 de cada uno para
2.3.b. Análisis de regresión multilineal

244 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain