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Ramón García-Domenech et al.
enfermedad y de melarsoprol o eflornitina en la segunda empleados con mayor frecuencia son: el índice de Wiener,
(1). Todos ellos, especialmente los dos últimos, producen el índice de conectividad de Randic, y los índices de carga
efectos colaterales no deseables que llevan a la búsqueda (11,12). El cálculo de estos IT tiene como principal
de nuevos principios activos contra Trypanosoma brucei ventaja, que sus valores son independientes de la
(1). El tratamiento ideal debe ser de administración oral, conformación de la molécula en un determinado momento
efectivo frente a las dos formas de la enfermedad, de bajo (13). A partir de los IT obtenidos, se realiza un análisis de
costo para la población y de aplicación en ausencia de regresión multilineal y un análisis lineal discriminante para
personal cualificado (2,3). obtener el nivel de bioactividad y una función
discriminante capaz de clasificar una molécula dada como
En los últimos años, varios candidatos a fármacos para “buena” (activa) o “mala” (inactiva) respecto a cierta
el tratamiento de la THA han sido estudiados en fases propiedad farmacológica. Una vez que se obtiene la
clínicas. Uno de estos compuestos es el maleato de ecuación matemática basada en estos IT para la predicción
furamidina (pafuramidina), profármaco de la furamidina de una determinada propiedad, se lleva a cabo un cribado
(análogo y alternativo a la pentamidina) (5,6). La virtual o screening para rastrear e identificar nuevos
pafuramidina es mucho menos activa in vitro que la compuestos activos (10). De hecho, la topología molecular
furamidina pero resulta activa por administración oral. se ha empleado en varios estudios relacionados con la
Debido a los buenos resultados obtenidos, este profármaco identificación de nuevos compuestos anti T. brucei
llegó a fase clínica III pero fue abandonado por producir (13,14), anti-protozoáricos (15,16), anti-maláricos (17) y
hepatotoxicidad e insuficiencia renal (7). anti-microbianos (18).
La presente investigación se centra en el estudio de los Este estudio tiene como objetivo la predicción de la
análogos del 3,5-difenilisoxazol, activos in vitro contra la actividad anti-Trypanosoma brucei rhodesiense de un
TAH, donde el anillo central de la furamidina es sustituido grupo de 3,5-Difenilisoxazoles dicationicos previamente
por un isoxazol (8). El 3,5-Bis(4-amidinofenil)isoxazol es testeados in vitro por medio de los métodos QSAR
el compuesto principal de la serie (n° 3 en Tabla 1) y el utilizando el análisis lineal discriminante y el análisis de
más parecido estructuralmente a la furamidina. Otras tres regresión multilineal. Por otro lado, se aplicó el modelo
diamidinas (n° 13, n° 22 y n° 32 en Tabla 1) son QSAR para testear un grupo de moléculas diseñadas in
regioisómeros de n° 3 y presentan diferente orientación de silico para seleccionar aquellos compuestos con alta
los grupos amidina, lo cual se ha comprobado que es bioactividad teórica.
definitivo para la actividad anti-Trypanosoma (8).
La selección de moléculas potentes y activas frente a la 2. MATERIAL Y MÉTODOS
TAH puede simplificarse a través de la aplicación de la
topología molecular (TM), que se basa en la generación de 2.1. Compuestos analizados
modelos matemáticos mediante estudios de relación
cuantitativa estructura-actividad (QSAR) (9,10). Dicho de Se analizó un grupo de entrenamiento compuesto por
otra forma, los estudios QSAR se basan en la suposición 43 moléculas análogas del 3,5-difenilisoxazol (Tabla 1)
de que la estructura de la molécula define sus propiedades. cuya actividad antiprotozoaria, IC50 (nM), fue ensayada
Este método simboliza al compuesto como un grafo de previamente in vitro con Trypanosoma brucei rhodesiense
hidrógenos suprimidos, definido por un conjunto de (T. brucei rhodesiense) STIB900 (8). Las moléculas
vértices (átomos) y aristas (enlaces) (11), que dicatiónicas derivadas del isoxasol, representadas en la
posteriormente es representado como una matriz que Tabla 1, se diseñaron in silico con el programa
servirá para el cálculo de índices topológicos (IT). Los IT ChemDraw® Professional 15.1 (PerkinElmer Inc.) para el
posterior cálculo de índices topológicos.
Tabla 1. Estructuras de los Derivados Catiónicos del Difenilisoxazol y su actividad anti-T. brucei rhodesiense IC50 (nM).
Compuesto Estructuras base de los Derivados Catiónicos del Difenilisoxazol
IC50?(nM)
X1 R1 R2 X2 T.?brucei?
rhodesiense
242 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
