Page 227 - 82_ex2

Pharmacological approaches in obesity treatment
liberación de ambos neurotransmisores e inhibe su
recaptación neuronal) y potentes efectos anorexígenos y
termogénicos. Sin embargo, las anfetaminas producen
numerosas reacciones adversas cardiovasculares y
dependencia psíquica y física, por lo que su uso como
anorexígeno está actualmente prohibido. En 1997 se retiró
la combinación de fenfluramina y fentermina tras
demostrarse que producían alteraciones valvulares
cardiacas e hipertensión pulmonar (26). En la actualidad
los preparados que contienen anorexígenos de acción
central han sido aceptados por la Food and Drug
Administration (FDA) pero solo en tratamientos cortos (<
12 semanas de duración).
Desde el año 2000, se han retirado:
1) La fenilpropanolamina, un agonista de los receptores
alfa- y beta-adrenérgicos y agonista parcial de los
receptores dopaminérgicos D1, por aumentar el riesgo de
ictus hemorrágico en mujeres jóvenes (27).
2) En 2009 el rimonabant y la sibutramina. Rimonabant
era el primer antagonista selectivo de receptor
cannabinoide tipo 1 (CB1), retirado tras haberse detectado
un aumento significativo de casos notificados de trastornos
psiquiátricos severos, depresión, e incremento en casos de
pensamientos suicidas y suicidio consumados (28). La
sibutramina es un inhibidor de la recaptación neuronal de
serotonina y noradrenalina que potenciaba los efectos de la
serotonina (sobre los receptores HT2A/2C) y de la
noradrenalina (sobre el receptor ß1) a nivel central, tras
comprobarse que aumentaba el riesgo de eventos
cardiovasculares y cerebrovasculares (29).
4) En 2013 se retiraron en Europa la lorcaserina
(aprobada en junio de 2012) y la combinación fentermina-
topiramato (aprobada en julio de 2012) debido a un
aumento del riesgo cardiovascular. Lorcaserina es un
agonista selectivo de los receptores 2C de la serotonina (5- periodos largos de tiempo (6-12 meses), siendo el fármaco
HT2C) de las neuronas POMC anorexígenas del
hipotálamo que promueve la sensación de saciedad y
reduce la ingesta de alimentos (30). Presenta una
selectividad 7.5-15 veces mayor por los receptores 5-
HT2C que por los 5-HT2A y 15-100 veces mayor por los
5-HT2C que por los 5-HT2B (31, 32). Ello se pensaba que
permitiría reducir las posibles reacciones adversas
neuropsiquiátricas y cardiacas mediadas a través de la
estimulación de receptores 5-HT2A y 5-HT2C,
respectivamente. Sin embargo, lorcaserina puede producir
regurgitación valvular cardiaca, hipoglucemia, alteraciones
siquiátricas (depresión) y síndrome serotonérgico y en
modelos animales produce distintos tipos de tumores
(EMA/CHMP/15137/2013). La formulación de
fentermina/topiramato de liberación prolongada que
combinaba dosis baja (25-50 % de las habituales) de estos
fármacos (3,75/23 mg; 7,5/46 mg; 11,25/69 mg y 15/92
mg) era una de las estrategias antiobesidad más potentes
(33). El problema es que fentermina/topiramato aumenta la
frecuencia cardiaca en reposo, particularmente a la dosis
más alta (hasta 10 latidos/minuto), lo que plantea serias
dudas acerca de su seguridad cardiovascular a largo plazo
(34, EMA/109958/2013).
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
La pregunta lógica es ¿por qué se han comercializado
fármacos que producen reacciones adversas tan graves? Y
la respuesta es que la incidencia de algunas reacciones
adversas es muy baja y que en la mayoría de los ensayos
clínicos el seguimiento es de unos pocos meses (hasta 1
año), lo que impide conocer la incidencia “real” de las
reacciones adversas hasta que no se utiliza en la población
general. Es por ello, que el Endocrinologic and Metabolic
Drugs Advisory Committee de la FDA exige que todos los
nuevos fármacos antiobesidad deben demostrar que no
aumentan la mortalidad del paciente (34).
5. FÁRMACOS UTILIZADOS EN EL
TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD
5.1. Fármacos anorexígenos de acción central aprobados
para el tratamiento a corto plazo
Cuatro fármacos noradrenérgicos de acción central
(fentermina, dietilpropión, fendimetrazina, benzafetamine)
han sido aprobados por la FDA para el tratamiento a "corto
plazo" (8-12 semanas) de pacientes con un IMC =30 kg/m2
para acelerar la pérdida de peso en personas con sobrepeso
que hacen ejercicio e ingieren una dieta baja en calorías.
Todos ellos pertenecen a la familia de las anfetaminas y
reducen el apetito a través de la activación de receptores
adrenérgicos y dopaminérgicos (35). Sin embargo, estos
fármacos fueron aprobados antes de que se establecieran
los criterios actuales que se exigen a los fármacos
antiobesidad: a) que produzcan una pérdida de peso =5 %
frente a placebo o que la proporción de sujetos tratados
con el fármaco que pierden =5 % del peso inicial sea
=35 % y aproximadamente el doble de la proporción que
pierde =5 % en el grupo placebo (18, 19); b) Que no
produzcan reacciones adversas cardiovasculares. A este
respecto, todos estos fármacos aumentan la frecuencia
cardíaca y la presión arterial.
La fentermina es una amina simpaticomimética que
aumenta la liberación de noradrenalina y dopamina. Se
prescribe con frecuencia fuera de indicación (off-label) por
más recetado en los EE.UU. (36, 37). Se administra a la
dosis de 37,5 mg por la mañana (antes o 1-2 horas después
del desayuno, pero no a última hora de la tarde).
Disponemos de pocos ensayos clínicos controlados en
monoterapia con una duración =6 meses y los que
describen sus efectos a largo plazo sobre los factores de
peso cardiovascular incluyen muy pocos pacientes. En un
ensayo doble ciego de 36 semanas de duración, la
fentermina producía una pérdida de peso de 12,2 kg (4,8
kg el placebo) (38) y en un meta-análisis de 6 estudios de
entre 2 y 24 semanas de duración, la fentermina (15-30
mg/día) producía una pérdida de peso adicional en relación
a placebo de 3,6 kg, siendo la pérdida media del peso total
de 6,3 kg (39). En otro ensayo controlado con placebo
realizado en mujeres obesas tratadas con 30 mg de
fentermina diariamente o de forma intermitente (en meses
alternos) durante 36 semanas, la reducción del peso era
similar con ambas pautas de tratamiento (12,2 y 13,0 kg,
respectivamente, vs 4,8 kg con placebo). Sin embargo, el
217