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Pharmacological approaches in obesity treatment
una pérdida de peso de 3.5 kg más que el placebo (60). En
pacientes con diabetes tipo 2 orlistat también reducía de
forma significativa los niveles de HbA1c y mejoraba la
sensibilidad a la insulina al cabo de 1 año de tratamiento
con respecto al placebo (51, 61, 62). En pacientes
hipertensos obesos y con hiperlipidemia, orlistat (120 mg 3
veces al día durante 1 año) también reducía los niveles
plasmáticos de colesterol total, LDL-C y Hb1C, así como
la glucemia en ayunas (63).
Dado que orlistat aumenta los triglicéridos en heces sin
digerir, puede producir flatulencia, aumento de las
deposiciones, esteatorrea e incontinencia fecal, lo que
explica por qué muchos pacientes discontinúan el
tratamiento al cabo de 1 año (36, 51, 64). Estas reacciones
adversas pueden reducirse administrando suplementos de
fibra en la dieta y reduciendo la ingesta de dietas ricas en
grasas (65,66). Orlistat está contraindicado en pacientes
con malabsorción digestiva, tras una colecistectomía y
durante el embarazo o la lactancia.
Cetilistat es un inhibidor de la lipasa pancreática que
facilita la hidrólisis de los triglicéridos de la dieta en
ácidos grados absorbibles por la mucosa intestinal.
Pacientes obesos con diabetes tipo 2 tratados con
metformina, cetilistat (80 or 120 mg 3 veces al día) era tan
eficaz como orlistat (120 mg tres veces al día) al cabo de
12 semanas de tratamiento, produciendo una reducción del
peso corporal de 3.85 kg frente a placebo (67). Ambos
fármacos reducían también la HbA1c. La incidencia de
reacciones adversas y de abandonos era inferior con
cetilistat que con orlistat. Al igual que orlistat, cetilistat non-diabetic obese subjects or overweight subjects with
produce flatulencia, esteatorrea e incontinencia fecal.
5.4. Agonistas del receptor GLP-1: exenatida y liraglutida
El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una
hormona secretada por las células L en el íleon terminal en
respuesta a la ingesta de alimentos que disminuye la
glucemia por estimular la secreción de insulina por las
células beta-pancreáticas y disminuir la de glucagón por
las células alfa pancreáticas. GLP-1 también retrasa el
vaciado gástrico, promueve la saciedad y reduce la ingesta
de alimentos y el peso corporal en pacientes con sobrepeso
y en obesos con o sin diabetes tipo 2 (68).
La exenatida es un agonista del receptor GLP-1 con el
que presenta una homología del 53 % que es resistente a la
degradación por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4-).
Cuando se administra en pacientes con diabetes tipo 2 por
vía subcutánea (5 ó 10 mcg dos veces al día,
inmediatamente antes de las dos comidas principales)
reduce el peso (1,6-2 kg al cabo de hasta 82 semanas de
tratamiento), los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas
y postprandiales y la HbA1c, retrasa el vaciado gástrico, y
disminuye la ingesta de alimentos (19 %) (69-71). En
obesos niveles elevados de glucosa en ayunas (IFG) e
intolerancia a la glucosa (IGT) el tratamiento con
exenatida durante 24 semanas reduce el peso corporal (5,1
kg vs 1,6 kg con el placebo) y normaliza la IGT y la IFG
en el 77 % de los pacientes (56 % en el grupo placebo)
(72). El estudio DURATION-1 (Effects of exenatide long-
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
acting release on glucose control and safety in subjects
with type 2 diabetes mellitus) demostró que exenatida (2
mg una vez a la semana) produce al cabo de 52 semanas de
tratamiento una pérdida de peso de 4,1-4,5 kg, reduce la
HbA1c y mejora la glucemia en ayunas (73). Los efectos
secundarios más comunes son los gastrointestinales, en
particular, las náuseas, vómitos y diarrea, cuya intensidad
y duración disminuyen con el tratamiento (74). Se han
descrito casos de pancreatitis hemorrágica o necrotizante,
por lo que la FDA recomienda un control estricto de la
función pancreática en los pacientes tratados con
exenatide.
La Liraglutida es otro análogo de GLP-1 de acción
prolongada que presenta una analogía estructural del 97 %
con el GLP-1 humano. Está indicado en pacientes obesos y
con sobrepeso si éstos presentan diabetes, hiperlipidemia,
hipertensión o apnea obstructiva del sueño. Cuando se
administra por vía s.c. (0,6-3 mg) produce una reducción
dosis-dependiente del peso corporal de 3,5-5,8 kg que es
superior a la producida por orlistat (68, 71, 75, 76). Los
estudios LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)
realizados en más de 4000 pacientes demostraron que
liraglutida combinada con metformina reducía el peso
corporal en pacientes diabéticos (1.8-2.8 kg), mientras que
el peso aumentaba 1 kg cuando la metformina se asociaba
con glimepirida (77). Resultados similares fueron
observados cuando liraglutida se asociaba al tratamiento
previo con metformina, glimepirida,
metformina+glimepirida o metformina+rosiglitazona (71).
Además, liraglutida reducía la PAS/PAD y la incidencia de
síndrome metabólico y prediabetes. Recientemente, el
estudio SCALE (Effect of liraglutide on body weight in
co-morbidities: Scale™- obesity and pre-diabetes) ha
demostrado que a la liraglutida (3 mg día durante 526
semanas) reduce el peso corporal 8,4 kg (2,8 kg con el
placebo) y que el 63,2 % y el 33 % de los pacientes
alcanzaban una reducción de peso =5 % o del 10 %,
respectivamente (27 % y 10 % en el grupo placebo) (78).
Náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, estreñimiento, boca
seca y distensión abdominal son las reacciones adversas
más frecuentes, particularmente en las primeras cuatro
semanas de tratamiento. También produce mareos,
insomnio, astenia y fatiga.
5.5. Neuropéptidos y neurotransmisores
Diversos neurotransmisores y hormonas están
implicados en la regulación del equilibrio entre la ingesta y
el gasto calórico, por lo que se ha pensado que podrían
representar posibles dianas antiobesidad. Algunos
presentan propiedades anorexigénicas y facilitan la pérdida
de peso: amilina, bombesina, CRH, CART, calcitonina,
colecistoquinina, glucagón, enterostatina, GLP-1, insulina,
leptina, MSHa, neuromedina, neurotensina, oxitocina,
péptido YY3-36 (PYY), serotonina, urocortina y
vasopresina. Por el contrario, otros péptidos estimulan el
apetito e incrementan de peso: galanina, grelina,
hipocretina 1 y 2, hormona concentradora de melanina
(MCH), neuropéptido Y (NPY), opioides endógenos,
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