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animales únicamente deficientes en la autofagia de algunos
de sus tejidos está permitiendo entender el proceso de
autofagia en cada uno de los diferentes tipos celulares. La
literatura es extensa, y las conclusiones que se pueden
extraer de estos modelos son que la autofagia es
importante para la correcta función de todos los tejidos
estudiados. Las funciones que realiza la autofagia son de
control de la calidad celular y mantenimiento del estado
metabólico, así como de respuesta protectora frente a las
agresiones (14).
AUTOFAGIA Y MUERTE CELULAR
Durante muchos años se pensó que la autofagia era un
mecanismo de muerte celular, ya que se observaban
autofagosomas en las células que se estaban muriendo.
Ello llevó incluso a definir la autofagia como un
mecanismo de muerte celular, llamada muerte celular de
tipo II en contraposición a la muerte celular de tipo I, más envejecimiento.
conocida como apoptosis. Sin embargo, en estudios
posteriores se ha demostrado que la autofagia es un
mecanismo de supervivencia celular y que las células
presentaban autofagosomas al activar el proceso como
mecanismo citoprotector (12). Hoy en día sabemos que la
autofagia se activa bajo numerosas situaciones de estrés
para mantener la homeostasis celular. Sin embargo, existen
algunas situaciones en las cuales una activación exagerada
del proceso, por ejemplo en células cultivadas en el
laboratorio o en algunas enfermedades neurodegenerativas,
sí puede llegar a inducir muerte celular (15).
ENVEJECIMIENTO CELULAR
Es conocido que el envejecimiento produce
alteraciones en las funciones normales de las células, y eso realizados en modelos de proteinopatías (enfermedades
atañe también a la autofagia. Por un lado existen
evidencias de que los niveles de algunas proteínas ATG
disminuyen con la edad, y por otro lado también sabemos
que la actividad de los lisosomas está disminuida en los
tejidos envejecidos (16). Como hemos mencionado
anteriormente, la autofagia cobra una importancia vital en
las células posmitóticas, aquellas que no se dividen, como
las neuronas o las células musculares. En estas células los
productos tóxicos derivados del metabolismo normal de la
célula se acumulan en su interior con el paso del tiempo,
ya que no pueden ser divididos entre las células hijas
durante el proceso de división celular. Por lo tanto, no es
de extrañar que las alteraciones en la autofagia debidas al
envejecimiento se manifiesten de manera predominante en
el sistema nervioso (11). Nuestros estudios en la retina de
animales envejecidos demuestran que, con el paso del
tiempo, la retina acumula productos tóxicos y proteínas
dañadas debido a una menor actividad de la autofagia. La
expresión de los genes Atg7 y Becn1, importantes para la
formación del autofagosoma, está disminuida en las retinas
de ratones de 2 años de edad (el equivalente a unos 70
años de una persona). Por otro lado, hemos observado que
la función de los lisosomas también se encuentra
disminuida en estos animales viejos, y que acumulan en su
interior lípidos y proteínas que no pueden ser degradados
(Figura 8). Esos acúmulos van aumentando con el
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Patricia Boya
envejecimiento, lo que provoca que los lisosomas dejen de
funcionar correctamente, generándose un círculo vicioso
que aumenta con la edad (17).
lf lf N
lf
L
200 nm
Figura 8: Imagen por microscopia electrónica de un
lisosoma (L) en la retina de un animal envejecido de casi
dos años de edad, donde se observan los acúmulos de
lipofucsina (lf), llamada también el pigmento del
PAPEL DE LA AUTOFAGIA EN LAS
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Las enfermedades neurodegenerativas representan un
grave problema económico y social, no sólo para los
individuos afectados y sus familias, sino para el conjunto
de la sociedad. Por lo tanto, la búsqueda de nuevas terapias
para estas dolencias es en la actualidad una prioridad.
Como hemos mencionado anteriormente, un déficit en
autofagia tiene importantes consecuencias para las
neuronas, produciéndose el acúmulo de proteínas dañadas
y componentes celulares alterados. Estas alteraciones
llevan a la muerte neuronal y a fenotipos
neurodegenerativos graves (11). Por otro lado, estudios
neurodegenerativas asociadas a la acumulación aberrante
de proteínas mutadas) como la enfermedad de Huntington,
así como en modelos murinos de la enfermedad de
Parkinson y el glaucoma, han demostrado el efecto
beneficioso de aumentar la autofagia con fármacos como
la rapamicina (18-20). Por otro lado, también se ha
demostrado que en algunas situaciones asociadas a
alteraciones en los lisosomas, la inducción farmacológica
de la autofagia puede ser perjudicial incrementando el
daño y la muerte celular, y se postula que en esas
situaciones las terapias deben ir enfocadas a restaurar la
función lisosomal (21, 22). Queda aún todavía un largo
camino por recorrer, pero sin duda es esencial entender
mejor el mecanismo molecular del proceso de autofagia
para buscar nuevas dianas terapéuticas para las
enfermedades neurodegenerativas.
CÁNCER
Algunos animales deficientes en autofagia tienen
mayor incidencia de tumores (23) y se ha demostrado que
cierta manipulación genética de ratones genera un defecto
en la vía autofágica (24). Del mismo modo, se ha visto que
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