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Ana García Aguilar, Carlos Guillén Viejo, Manuel Benito de las Heras
factores de estrés celular. Sus funciones son acoplar estas 1.5.b. Autofagia
señales a una respuesta de crecimiento celular,
favoreciendo procesos anabólicos mediante fosforilaciones La autofagia es un proceso fisiológico mediante el cual
de diversas dianas, como sería por ejemplo la síntesis proteínas u orgánulos citoplasmáticos son conducidos a los
lipídica o la traducción (síntesis de proteínas) y limitando lisosomas para su degradación, confiriendo a la célula
algunos procesos catabólicos como la autofagia (20). eucariota una vía de degradación alterativa al sistema
ubiquitin-proteasoma.
En relación con el metabolismo, diferentes estudios
han demostrado que la hiperactivación de la ruta mTORC1 La primera función de la autofagia que se describió fue
se traduce en una desensibilización de la respuesta a la la de adaptación al ayuno, sin embargo, es muy importante
insulina por un mecanismo de retroalimentación negativa, también en el control de calidad citoplasmático,
ya que la p70S6K (diana de mTORC1) fosforila en serina eliminando proteínas mal plegadas o defectuosas,
(307) a IRS-1, y esta fosforilación impide que los IRS sean orgánulos dañados o microorganismos infecciosos;
fosforilados por el IR en respuesta a la insulina (21). atenuando el estrés de RE (23). Además, favorece la
supervivencia celular en situaciones de estrés, ya que
1.4.a. Importancia de la vía TSC2 / mTORC1 en célula ß permite la obtención de nutrientes y energía a través de la
degradación de componentes citosólicos (24).
Prueba del gran interés que despertó el papel del
complejo TSC1-TSC2 en célula ß fue la aparición Existen tres tipos de autofagia fundamentales:
independiente de 4 modelos animales tejido-específicos en
poco más de un año. Existen dos modelos de ratón knock- -Macroautofagia (en adelante referida como autofagia):
out de TSC2 específico de célula ß (ßTsc2 -/-). Shigeyama Este proceso comienza con la formación de novo de una
y colaboradores describen la hiperactivación de mTORC1 cisterna membranosa (proveniente del RE, y otros
y un aumento temprano de la masa de célula ß por compartimentos como la membrana externa mitocondrial,
hipertrofia celular, acompañado de hiperinsulinemia e membrana plásmatica o el aparato de Golgi), que crece en
hipoglucemia, además de función secretora aumentada. Sin longitud y es denominada fagóforo hasta formar el
embargo a partir de las 35 semanas, la masa de célula ß autofagosoma. El autofagosoma puede recibir vesículas
disminuye y los animales desarrollan diabetes severa. El desde los endosomas lo que va provocando la acidificación
tratamiento con rapamicina (inductor de la autofagia) en del fagosoma. Al compartimento resultante se le denomina
animales ßTsc2 -/- impide el fracaso de la masa de célula ß anfisoma. Como último paso, el anfisoma se fusiona con
(22). los lisosomas dando lugar a los autolisosomas, en los que
por la acción de las proteasas o catepsinas lisosomales se
1.5. El sistema ubiquitín-proteasoma, autofagia y degrada el material encerrado.
mitofagia en el control de calidad citoplásmico
-Microautofagia: En este caso la membrana del
La regulación de la expresión génica ocurre a distintos lisosoma forma pequeñas invaginaciones que se
niveles, desde el control de la transcripción hasta las desprenden de la membrana y quedan en el interior del
modificaciones postraduccionales (PTM) que sufren las lisosoma, donde son degradadas. En estas invaginaciones
proteínas. Existe una gran variedad de PTM, algunas de las se incorpora material citosólico.
más importantes son la metilación, la acetilación, la
fosforilación, la sumoilación y la ubiquitinación. Es -Autofagia mediada por chaperonas (CMA): Mediante
necesario para la supervivencia celular el mantenimiento este proceso, la chaperona citosólica (hsc70) reconoce una
de un equilibrio dinámico entre la síntesis y la degradación secuencia específica en las proteínas citosólicas (KFERQ)
de proteínas. y las lleva a la membrana lisosomal, donde se introducen
en el interior del lisosoma gracias a un transportador
En la célula existen dos sistemas degradación localizado en la membrana del lisosoma (LAMP-2A).
principales, los cuales tienen como funciones la
eliminación de productos que no son útiles para la célula Se han identificado hasta ahora 34 proteínas Atg en
en determinadas situaciones, o cuya acumulación puede levaduras algunas de las cuales han sido identificadas sus
ser tóxica; además, los productos de esta degradación son funciones (25). Modelos animales con autofagia deficiente
reutilizados para la síntesis de nuevas moléculas o son por deleción de un gen crítico, Atg7, de forma específica
metabolizados para la obtención de energía. Estos sistemas en célula ß, muestran una disminución de la masa de célula
de degradación son el sistema ubiquitín proteasoma (UPS) ß, así como del reciclaje basal de orgánulos y proteínas,
y la autofagia. demostrando su papel clave en el mantenimiento de la
masa y la función de la célula ß (26). Otros trabajos y
1.5.a. El sistema ubiquitín-proteasoma (UPS) resultados previos del grupo demuestran el papel protector
de la autofagia en las células ß frente a estrés de RE (27).
La ubiquitinación es un proceso enzimático
posttraduccional de las células eucariotas que fue Se puede considerar que el proceso de la autofagia
descubierto en el año 1975 por el grupo del Dr. consta de varias etapas: 1) Fase de nucleación o
Ciechanover, y consiste en la unión covalente de la ensamblaje; 2) Elongación y formación de las vesículas; 3)
ubiquitina (Ub) a otra proteína, lo cual la marcará para su Fusión de vesículas (autofagosomas); 4) Degradación del
envío al proteasoma 26S, donde será posteriormente contenido (autofagolisosomas). En mamíferos, existen 6
degradada. homólogos de Atg8, que se pueden subdividir en la familia
de la proteína 1 de la cadena ligera 3 (LC3A, LC3B y
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