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Ana García Aguilar, Carlos Guillén Viejo, Manuel Benito de las Heras
De los siete isotipos de sirtuinas en mamíferos, es célula ß pancreática.
SIRT1 la proteína más estudiada de la familia. Aunque
SIRT1 se encuentra predominantemente en el núcleo, 1.3. El complejo tsc1-tsc2 como nexo de integración de
también puede localizarse en el citoplasma en señales y activación de la autofagia
determinadas situaciones gracias a que en su estructura
proteica presenta secuencias de localización y de exclusión 1.3.a. Complejo de esclerosis tuberosa (TSC)
nuclear (11).
El complejo de esclerosis tuberosa (TSC) es una
En relación con el metabolismo, son numerosas las enfermedad genética hereditaria de carácter autosómico
dianas que se regulan por acetilación/desacetilación, dominante. Alrededor del 85% de los casos de TSC se
muchas de ellas están implicadas en la vía de la debe a mutaciones en el gen TSC1 (gen 1 de la esclerosis
señalización de la insulina. Una de ellas, es PTP1B tuberosa) o en TSC2 (gen 2 de la TSC). TSC1 está
(proteína tirosina fosfatasa 1B), proteína implicada en la localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34) (15),
defosforilación del IR, IRS1 o 2, disminuyendo la vía de y TSC2 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 16
señalización de la insulina. PTP1B es regulado (16p13.3) (16). El resultado de estas mutaciones conduce a
negativamente, entre otros, por desacetilación mediada por la proteína truncada con pérdida de su función. Debido a
SIRT1, por lo que la activación de SIRT1 favorece la estas investigaciones, los genes TSC1 y TSC2 se clasifican
señalización de insulina en ratones con un fenotipo como genes supresores de tumores.
diabético (Irs2-/-) (12). Por otro lado, el ratón que
sobreexpresa SIRT1 en la célula ß pancreática (BESTO) 1.3.b. Complejo TSC1-TSC2: Estructura proteica y
muestra una mejora de la tolerancia a la glucosa y un funciones
aumento de la secreción de insulina debido a que SIRT1
desacetila e inactiva UCP2, provocando un aumento en la Los genes TSC1 y TSC2 dan lugar a las proteínas TSC1
síntesis de ATP, y ello favorece la secreción de insulina (hamartina) y TSC2 (tuberina) respectivamente, sin
(13). homología entre ellas y muy poca con otras proteínas.
Ambas proteínas se asocian formando un complejo
Otra diana activada por desacetilación mediada por heterodimérico denominado TSC1-TSC2.
SIRT1 es PGC-1a. En el músculo y en el tejido adiposo
marrón produce activación de la termogénesis, lo cual TSC1 es una proteína de expresión ubicua y está
protege frente a la aparición de obesidad y disfunción compuesta por 1164 aminoácidos (130 kDa). TSC1 se une
metabólica (14). y estabiliza a TSC2, bien previniéndolo de su degradación
mediada por ubiquitinación. La proteína TSC2 está
Como conclusión, se plantea la idea del uso de formada por 1807 aminoácidos (200 kDa), y presenta una
activadores de SIRT1 como el resveratrol en el tratamiento región muy conservada y con homología con las proteínas
de la diabetes tipo 2, ya que son capaces de disminuir la activadoras de GTPasas (GAP) rap1GAP y mSPA1 (17)
resistencia a la insulina y favorecen la supervivencia de la (Figura 3).
Figura 3. Estructura y dominios de las proteínas TSC1 y TSC2. T2BD (dominio de unión para TSC2), T1BD (dominio de unión para
TSC1). Figura tomada de (18).
El complejo TSC1-TSC2 regula importantes vías de (homólogo de Ras enriquecido en cerebro), lo que
señalización en función del estado nutricional y energético favorece su actividad GTPásica aumentando la conversión
celular, inhibiendo al complejo 1 de mamífero diana de la de Rheb-GTP a Rheb-GDP, e inactivando a mTORC1 (18)
rapamicina (mTORC1). Bajos niveles de nutrientes y (Figura 4).
energía inducen la función GAP del TSC2 sobre Rheb
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