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Nobel Prizes of Chemistry and Phisiology or Medicine. Biology invades Chemistry and Chemistry invades Medicine
El descubrimiento de la artemisinina se produjo en la
Revolución Cultural, resultando de una iniciativa del
gobierno chino para ayudar a Vietnam del Norte en la
guerra con EEUU. El desastre que producían en las tropas
las cepas de Plasmodium falciparum resistentes a la
cloroquina llevó al descubrimiento en los laboratorios
estadounidenses de la mefloquina (8), mientras que China
organizó un proyecto secreto en 1967, denominado
proyecto 523, en el que estaban implicados 600 científicos
y alrededor de 60 laboratorios e institutos. Dentro de este
proyecto la Prof. Tu dirigía un equipo que estudió la
literatura y las recetas de la medicina tradicional china, y
tras seleccionar 640 recetas que parecían tener alguna
actividad antimalárica ensayó 380 extractos de hierbas en
un roedor utilizado como modelo para esta actividad,
encontrando que los extractos de Artemisia annua
(Qinghao) inhibían el crecimiento del parásito en
porcentajes bajos. En 1971 logró el extracto 191, que debía
contener el principio activo puro ya que mostró un 100%
de inhibición, pero no llegó a obtenerlo en forma
cristalina. Tras presentar estos resultados en la reunión del
proyecto 523 celebrada en marzo de 1972, su información
permitió que dos equipos de químicos lograran aislar la
artemisinina en forma cristalina. Dado que se trataba de un
secreto militar, los resultados no se publicaron hasta 1979,
y lo hicieron en una revista médica china sin los nombres
de sus descubridores. Así estaban las cosas hasta que en
2007 los especialistas en malaria de los Institutos
Nacionales de la Salud de Estados Unidos Louis Miller y
Xinzhuan Su lograron identificar a Youyou Tu como
descubridora de la artemisinina. Tras otorgarle en el año
2011 el prestigioso premio Albrt Lasker de investigación
médica, ahora se le ha asignado la mitad del Premio Nobel
de Fisiología o Medicina. Se estima que las terapias en las
que la artemisinina se combina con otro fármaco
antimalárico han reducido alrededor de un 20% la
mortalidad, salvando unas 100.000 vidas al año.
6. NUESTRA RELACIÓN CON EL PROF. OMURA
El Prof. Omura ha sido un antiguo conocido en
nuestro grupo de investigación desde que publicó en el
año 1983 la estructura del nuevo antibiótico
diazaquinomycina A, cuyo efecto antitumoral atribuyó
en 1985 a su actividad antifolato por inhibir la enzima
timidilato sintasa (9). La escasez de datos sobre la
síntesis y actividad biológica de aza y
diazaantraquinonas y las dudas que nos planteó el
mecanismo de acción propuesto nos motivaron a
desarrollar su síntesis y a estudiar su actividad
antitumoral, una tarea que desarrollamos en
colaboración con la empresa Pharmamar y dio lugar a
varias publicaciones (10) y patentes (11). Varios de los
análogos de diazaquinomicina sintetizados mostraron
una potente actividad antitumoral in vitro, pero no
mostraron actividad significativa como inhibidores de
timidilato sintasa, sino como inhibidores de la
biosíntesis de proteínas, ADN y ARN.
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
7. REFLEXIÓN FINAL
Las invasiones no son perniciosas en el campo de
batalla de la ciencia, donde la interdisciplinariedad facilita
una mayor productividad.
8. REFERENCIAS
1. Sobre este tema, ver por ej.: a) Avendaño C. Síntesis de
nuevos antitumorales por manipulación de modelos
naturales de origen marino. Anal Real Acad Nac Farm
2007;73:1079-92. b) Avendaño C. Los productos
naturales en la búsqueda de nuevos fármacos. Una
visión de conjunto. Anal Real Acad Nac Farm
2011;77:15-35.
2. Brown AC, Fraser TR. On the Connection between
Chemical Constitution and Physiological Action; with
special reference to the Physiological Action of the
Salts of the Ammonium Bases derived from
Strychnia, Brucia, Thebaia, Codeia, Morphia, and
Nicotia, J Anat Physiol 1868;2:224-42 (Abstract de
una lectura realizada el 6 de enero de 1868 en la Royal
Society de Edimburgo).
3. Parascandola JA. J. Clark: quantitative pharmacology
and the receptor theory. Trends Pharm Sci
1982;3:421-23.
4. Timmerman J. Medicinal Chemistry in Europe;
annotations on the History of the European Federation
for Medicinal Chemistry. MedChemWatch 2008; 5
(publicación periódica de la European Federation for
Medicinal Chemistry, EFMC, creada en 1972).
5. Ljungman M. Targeting the DNA Damage Response in
Cancer Chem Rev 2009;109:2929-50.
6. Miller LH, Su X. Artemisinin: discovery from the
Chinese herbal garden. Cell 2011;146:855-8.
7. Ver una revisión reciente en: Avendaño C. A brief
updated report on the battle against malaria, Anal Real
Acad Nac Farm 2015;81:145-57.
8. Trenholme CM, Williams RL, Desjardins RE, et al.
Science 1975;190:792-4.
9. a) Omura S, Nakagawa A, Aoyama, H, Hinotozawa K,
Sano H. The structure of diazaquinomycins A and B,
new antibiotic metabolites. Tetrahedron Lett
1983;24:3643-6. b) Murata M, Miyasaka T, Tanaka H,
Omura S. Diazaquinomycin A, a new antifolate
antibiotic, inhibits thymidylate synthase. J Antibiotics
1985;38:1025-33. c) Tsuzuki K, Yokozuka T, Murata
M, Tanaka H, Omura S. Synthesis and biological
activity of analogues of diazaquinomycin A, a new
thymidylate synthase inhibitor. J. Antibiot
1989;42:727-37.
10. Ver algunos resultados en: a) Gesto C, de la Cuesta E,
Avendaño C. Synthesis of diazaanthraquinones by
hetero Diels-Alder cycloaddition reactions.
Tetrahedron 1989;45:4477-84. b) Gesto C, de la
Cuesta E, Avendaño C. An efficient synthesis of 8-
methoxy- and 8-hydroxy-1-methylcarbostyril.
Synthetic Commun 1990;20:35-9. c) Gesto C, de la
Cuesta E, Avendaño C, Emling F. Synthesis and
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