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C.
Avendaño

en
las
mitocondrias,
es
un
miembro
de
la
superfamilia
de
hidrolasas
y
se
denomina

MTH1
(MutT
Homolog
1).

Como
la
producción
del
monofosfato,
en
contraposición
al
difosfato,
es

importante
para
evitar
la
regeneración
de
8-­-oxo-­-dGTP
por
la
acción
de
la

nucleótido
difosfato
cinasa,
la
acción
de
la
hidrolasa
MTH1
es
esencial
para
que
se

produzca
la
replicación
del
ADN
(6).
Por
otra
parte,
como
esta
enzima
no
es
tan

esencial
en
las
células
normales,
que
poseen
un
metabolismo
regulado
capaz
de

evitar
el
daño
a
los
componentes
de
los
nucleótidos,
si
se
inhibe
esta
enzima
se

originan
roturas
de
la
doble
hebra
que
son
letales
especialmente
para
las
células

cancerosas.

La
estructura
cristalina
del
complejo
que
forma
la
enzima
MTH1
humana

con
8-­-oxo-­-dGMP
muestra
que
el
nucleótido
se
enlaza
en
una
conformación
anti,
sin

interacciones
entre
el
grupo
8-­-oxo
y
la
proteína,
lo
que
sugiere
que
el

reconocimiento
específico
depende
de
la
estabilización
de
la
forma
tautómera

enólica
de
8-­-oxo-­-dGTP
(7).

En
el
año
2004,
se
observó
que
en
los
ratones
deficientes
en
la
expresión
de

MTH1
aumentaba
la
susceptibilidad
a
la
carcinogénesis
espontánea
y
que
en
los

pacientes
con
distintas
enfermedades
neurodegenerativas
se
producía
una

acumulación
de
8-­-oxo-­-dG.
En
los
ratones
deficientes
en
la
expresión
de
las

proteínas
OGG1
y
MUTYH
también
aumentaba
la
susceptibilidad
a
la

carcinogénesis.
OGG1
es
una
glicosilasa
de
ADN
que
elimina
la
8-­-oxoG
en
el
ADN,

minimizando
su
acumulación
en
los
genomas
celulares.
MUTYH
es
una
adenina/2-­-
hidroxiadenina
ADN
glicosilasa
que
elimina
la
adenina
que
se
aparea
con
8-­-oxoG,

suprimiendo
de
este
modo
la
mutagénesis
inducida
por
8-­-oxoG.
También
se

observó
una
mayor
carcinogénesis
espontánea
en
las
células
hepáticas,
de
pulmón

o
del
intestino
en

ratones
que
carecían
de
MTH1,
OGG1
y
MUTYH
(8)
y
que
el

aumento
de
la
incidencia
de
tumores
pulmonares
en
ratones
carentes
de
OGG1
se

eliminaba
con
la
interrupción
del
gen
Mth1
(9),
lo
que
indicaba
que
la
acumulación

de
8-­-oxoG
y/o
2-­-OH-­-A
podía
provocar
la
muerte
celular.
Como
ya
hemos
apuntado,

estos
mecanismos
de
defensa
frente
al
estrés
oxidativo
también
juegan
un

importante
papel
en
la
neuroprotección.
De
hecho,
la
8-­-oxoguanina
se
acumula
en

los
genomas
nucleares
y
mitocondriales
con
la
edad,

y
aumenta
de
forma

dramática
en
las
neuronas
dopaminérgicas
del
nigroestriado
en
los
pacientes
con

enfermedad
de
Parkinson,
lo
que
demuestra
que
el
daño
oxidativo
producido
en
el

ADN
es
un
factor
de
riesgo
muy
importante
para
esta
enfermedad
(10).

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