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C.
Avendaño

La
tercera
publicación
es
ligeramente
anterior
en
el
tiempo
y
proviene
de

un
grupo
alemán
de
la
Universidad
de
Marburgo,
que
identificó
un
complejo
de

rutenio
inhibidor
MTH1
muy
potente
y
específico
(3).
Este
complejo
se
descubrió

en
la
búsqueda
de
miméticos
de
ATP
en
los
que
un
resto
de
adenina

convenientemente
modificado
se
coordina
con
rutenio,
de
tal
forma
que
la

estructura
mimetiza
la
forma
de
los
nucleótidos.
Cuando
el
ligando
8-­-(piridin-­-2-­-
il)adenina
(1)
se
sustituyó
por
el
ligando
4-­-amino-­-6-­-(piridin-­-2-­-il)quinazolina
(4),

su
afinidad
por
la
enzima
MTH1
fue
aproximadamente
25000
veces
mayor
(ver
los

valores
de
la
DL50
entre
paréntesis).

N NH2 H2N N
N CH3
NN N
Ru N Ru N

C C H3CO
O O O

O

OCH3

1 (151µM) 4 (6 nM)

Los
autores
de
estas
publicaciones
reconocen
que
se
requerirá
mucho
más

trabajo
para
iniciar
ensayos
clínicos
con
estos
inhibidores,
aunque
estas
noticias

son
relevantes
al
confluir
distintas
aproximaciones
para
la
búsqueda
de
nuevos

antitumorales
en
una
diana
hasta
ahora
“abandonada”.
La
principal
reserva

respecto
al
posible
uso
de
estos
agentes
reside
en
que
MTH1
también
evita
las

mutaciones
en
las
células
normales
y
protege
al
cerebro,
por
lo
que
su
inhibición

puede
ocasionar
efectos
secundarios
indeseables.

“ M T H 1 :
T H E
S T O R Y “

La
inducción
del
estrés
oxidativo
es
el
principal
efecto
biológico
de
los

radicales
libres
de
oxígeno
(ROS),
que
puede
definirse
como
una
situación
en
la

que
hay
un
desequilibrio
entre
la
producción
de
estas
especies
y
los
mecanismos

de
defensa
antioxidantes.
El
estrés
oxidativo
puede
dañar
a
cualquier
biomolécula,

incluyendo
lípidos,
proteínas
y
ADN.
El
mecanismo
de
acción
de
la
radioterapia
y

de
muchos
fármacos
antitumorales
está
basado,
al
menos
en
parte,
en
la

producción
de
radicales
hidroxilo
y
otras
especies
reactivas
de
oxígeno
que

producen
un
daño
directo
al
ADN,
principalmente
por
rotura
de
sus
hebras
y
por

oxidación
de
bases
pirimidínicas
y
púricas.
Debido
a
la
carga
negativa
de
sus

grupos
fosfato,
el
ADN
funciona
como
un
anión
capaz
de
enlazarse
a
varios

cationes,
incluyendo
aquellos
que,
como
el
Fe2+
y
el
Cu+,
intervienen
en
la

producción
de
radicales
hidroxilo
a
partir
de
peróxido
de
hidrógeno
(reacción
de

Fenton,
Figura
1).
La
desoxiribosa
también
puede
enlazarse
con
el
hierro,
lo
que

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