Page 26 - 79_02
P. 26
G--202:
una
granada
de
mano
contra
el
cáncer
transmembrana)
(8)
y
12--ADT--ß--Asp,
demuestra
que
la
cadena
de
12
carbonos
penetra
en
el
dominio
de
transmembrana
y
sitúa
el
residuo
de
aspártico
hacia
el
citoplasma,
en
un
lugar
de
unión
opuesto
al
que
ocupa
la
tapsigargina.
El
grupo
a--
amino
de
dicho
residuo
forma
un
enlace
de
hidrógeno
con
el
residuo
de
glutamina
Gln--250
de
SERCA.
Por
otra
parte,
los
estudios
estructurales
del
lugar
catalítico
de
PSMA
demostraron
que
éste
posee
un
embudo
profundo
que
va
desde
su
superficie
al
sitio
activo.
La
longitud
de
la
cadena
de
12
átomos
de
carbono
de
G--202
permite
que
la
porción
voluminosa
correspondiente
a
tapsigargina
quede
en
el
exterior
y
la
cadena
polipeptídica
se
sitúe
en
el
centro
activo,
donde
los
residuos
de
glutamato
se
van
hidrolizando
secuencialmente,
sin
que
los
sustratos
así
originados
se
liberen
del
lugar
catalítico
(9).
El
análisis
histológico
de
los
tumores
realizado
tras
el
tratamiento
con
G--202
en
ratones
xenotransplantados
con
cáncer
de
próstata
humano
reveló
extensas
áreas
necróticas
y
extravasación
de
glóbulos
rojos.
Estudios
previos
demostraron
además
que
12--ADT--ß--Asp
produce
una
menor
expresión
del
receptor
androgénico
en
células
de
cáncer
de
próstata
y
la
liberación
del
factor
inductor
de
apoptosis
(AIF)
desde
la
mitocrondria
al
núcleo,
como
parte
del
proceso
que
conduce
a
la
muerte
celular
en
dichas
células
(10).
Como
ya
se
ha
comentado
G--202
es
igualmente
activo
en
otros
tumores
sólidos,
cuyas
células
endoteliales
expresan
PSMA.
Tras
su
administración
intravenosa,
G--202
puede
viajar
a
través
del
torrente
sanguíneo
hasta
que
entra
en
contacto
con
PSMA,
que
se
libera
a
los
microentornos
del
cáncer
de
próstata
y
otros
tumores
sólidos,
produciéndose
entonces
su
activación
(retirada
del
seguro
de
la
granada
de
mano)
y
liberándose
el
compuesto
tóxico
12--ADT--ß--Asp.
Éste
se
enlaza
y
bloquea
el
sistema
de
transporte
SERCA,
vaciando
los
almacenes
de
calcio
en
el
retículo
endoplásmico
y
produciendo
la
apertura
de
los
canales
de
calcio
en
la
membrana
plasmática.
La
consiguiente
elevación
de
los
niveles
de
Ca2+
citosólico
induce
la
apoptosis
(11).
Este
proceso
es
independiente
del
ciclo
celular,
por
lo
que
es
altamente
tóxico
para
todas
las
células,
sea
cual
sea
su
estado
de
división.
Tiene
lugar
a
través
de
varios
factores,
entre
los
que
se
encuentran
la
activación
de
caspasas,
la
liberación
de
factores
apoptóticos
desde
la
mitocondria
y
la
activación
directa
de
endonucleasas
dependientes
de
calcio
que
rompen
el
ADN
(12).
En
comparación
con
la
tapsigargina,
que
se
distribuye
en
el
organismo
de
forma
indiscriminada,
G--202
es
capaz
de
liberar
en
el
tumor
altas
concentraciones
del
tóxico
12--ADT--ß--Asp,
evitando
la
toxicidad
sistémica.
En
los
estudios
toxicológicos
realizados
con
animales
se
observó
nefrotoxicidad
debida
probablemente
a
la
expresión
de
PSMA
en
los
túbulos
proximales
del
riñón
pero,
afortunadamente,
esta
toxicidad
revierte
cuando
cesa
el
tratamiento.
Por
otra
197
