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G-­-202:
una
granada
de
mano
contra
el
cáncer

dicho
retículo
a
expensas
de
la
hidrólisis
de
ATP.
Esta
función
es
imprescindible

para
la
viabilidad
de
todos
los
tipos
de
células,
debido
a
su
papel
crucial
en
la

homeostasis
del
Ca2+
en
el
retículo
endoplásmico.
La
tapsigargina
es
una
toxina

muy
potente,
aislada
de
la
planta
silvestre
mediterránea
Thapsia
garganica
(Figura

1),
cuya
toxicidad
para
los
animales
ya
se
conocía
en
la
antigua
Grecia.
Las

caravanas
árabes
la
llamaban
“zanahoria
de
la
muerte”,
porque
mataba
a
los

camellos
que
la
ingerían.
Hoy
sabemos
que
esta
toxina
inhibe
SERCA,
pero
al
matar

indiscriminadamente
células
cancerosas
y
normales
es
demasiado
tóxica
para
su

posible
aplicación,
por
lo
que
se
han
sintetizado
y
estudiado
distintos
análogos,

entre
los
que
se
encuentra
12-­-ADT
(2).

Figura
1.-­-
Thapsia
garganica.

Modificando
selectivamente
las
cadenas
laterales
de
la
tapsigargina
(ver
la

Figura
2)
se
determinó
que
la
cadena
en
C-­-8
podía
ser
modificada
sin
afectar

mucho
a
su
enlace
con
SERCA.
El
derivado
8-­-O-­-(12-­-aminododecanoil)-­-8-­-O-­-
debutanoil-­-tapsigargina
(12-­-ADT)
mantenía
la
actividad
citotóxica
y
un
grupo

amino
fácilmente
acoplable
a
un
péptido
(3).
Este
péptido
podría
ser
reconocido

por
una
proteína
específica
de
los
tumores
que
tuviera
actividad
hidrolítica
para

así
liberar
in
situ
la
citotoxina.

La
proteína
específica
elegida
para
este
propósito
fue
PSMA
(prostate-­-
specific
membrane
antigen),
ya
que
se
encuentra
sobreexpresada
en
la

neovasculatura
(células
endoteliales)
de
la
mayoría
de
los
tumores
sólidos,

especialmente
en
el
de
las
células
de
cáncer
de
próstata
(4),
pero
no
en
las
células

endoteliales
normales
(5).
El
antígeno
PSM
es
una
glicoproteína
de

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