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C.
Avendaño

transmembrana
de
clase
II
que
posee
actividad
de
carboxypeptidasa
(6).
El
gen

que
lo
codifica
se
clonó
a
fin
de
desarrollar
anticuerpos
monoclonales
para
su

posible
uso
como
reactivos
de
imagen
en
el
cáncer
de
próstata
metastático.
El
éxito

obtenido
con
el
anticuerpo
PSMA
J591,
marcado
con
el
radionúclido

lutecio-­-177,

sugirió
que
se
podría
utilizar
la
actividad
proteolítica
de
este
antígeno
para
activar

un
profármaco
y
lograr
la
muerte
selectiva
de
las
células
cancerosas
en
los
lugares

en
que
se
encuentran
las
metástasis
(7).

Teniendo
en
cuenta
la
actividad
de
12-­-ADT-­-ß-­-Asp
como
una
pteroil
poly-­-?-­-
glutamil
carboxipeptidasa
(folato
hidrolasa),
se
identificaron
varios
sustratos

peptídicos
específicos
de
PSMA
y
se
enlazaron
al
análogo
de
tapsigargina
12-­-ADT

para
producir,
entre
otros
muchos,
el
profármaco
G-­-202,
que
se
hidroliza
in
situ

para
dar
el
fármaco
activo
12-­-ADT-­-ß-­-aspártico
(Figura
2).
En
estos
estudios
se

demostró
que
los
péptidos
que
contenían
5
aminoácidos
ácidos
podían
ser

hidrolizados
por
PSMA
y
los
grupos
carboxilo
cargados
negativamente
impedían
la

penetración
del
profármaco
antes
de
su
hidrólisis
en
la
membrana
plasmática
de

las
células
normales.
G-­-202
es
completamente
estable
a
la
hidrólisis
en
el
plasma,

siendo
ésta
específica
de
PSMA.

H3C CH3

CH3 H3C (CH2)6 Enlace peptídico
(CH2)11 NH2
H3C O OO O H3C O OO
H H
O
O
O 8O CH3 O O
O OH OH
O
O
H3C O OH
H3C O OH H3C CH3 CH3
H3C CH3 CH3
O O

Tapsigargina 12-ADT

CH3 Hidrólisis por PSMA

H3C (CH2)6 H3C O OO
H
O H O CO2H H O CO2H H
N N N N N
O O (CH2)11 CO2H
O OH O NH2 H
Asp O CO2H H O CO2H
O

H3C H3C O OH Glu Glu Glu Glu
CH3 CH3
O

12-ADT

G-202

12-ADT-ßAsp

Figura
2.-­-
Estructuras
de
tapsigargina,
12-­-ADT
y
G-­-202.

El
análisis
por
difracción
de
rayos
X
de
la
estructura
cristalina
del
complejo

que
forman
SERCA
(con
3
dominios
citoplasmáticos
y
10
hélices
de

196