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científicas

denominan
mutaciones
“driver”.
Cada
mutación
driver
proporciona
solo
una

pequeña
ventaja
selectiva
para
el
crecimiento,
pero
al
cabo
de
los
años,
este
ligero

aumento
(una
o
dos
veces
por
semana)
resulta
en
una
gran
masa
de
miles
de

millones
de
células
al
cabo
de
varios
años.

El
número
de
mutaciones
en
ciertos
tumores
de
tejidos
que
se
renuevan,

está
directamente
relacionada
con
la
edad.
Esta
correlación,
implica
que
mas
de
la

mitad
de
las
mutaciones
somáticas
identificadas
en
estos
tumores,
tienen
lugar

durante
la
fase
pre-­-neoplásica,
es
decir,
durante
el
crecimiento
de
células
normales

que
continuamente
renuevan
el
epitelio
gastrointestinal
o
el
génito-­-urinario
y

otros
tejidos.
Todas
estas
mutaciones
pre-­-neoplásicas
son
mutaciones
secundarias

o
“passenger”
que
no
tienen
efecto
en
el
proceso
neoplásico.
Este
resultado
explica

porqué
un
tumor
coleo-­-rectal
en
una
persona
de
90
años,
tiene
casi
el
doble
de

mutaciones
que
en
una
de
45
años.
Este
hallazgo
también
explica,
al
menos

parcialmente,
porqué
tumores
cerebrales
avanzados
(glioblastomas)
y
cánceres

pancreáticos
presentan
muchas
menos
mutaciones
que
los
cánceres
coleo-­-rectales.

A
diferencia
de
las
células
epiteliales
que
tapizan
las
criptas
del
colon,
que
se

dividen
activamente,

las
células
de
la
glía
del
cerebro
y
las
de
los
ductos
del

páncreas
no
se
dividen,
y
por
tanto,
tienen
menos
mutaciones.
La
mutación
que

“abre
la
puerta”
(gatekeeping)
en
un
cáncer
pancreático
o
de
cerebro,

tiene
lugar

en
una
célula
precursora
que
contiene
pocas
mutaciones,
a
diferencia
de
la
célula

precursora
en

el
cáncer
coleo-­-rectal
que
contiene
muchas
mas
mutaciones.
Esta

línea
de
razonamiento
permite
también
explicar,
porqué
lo
cánceres
pediátricos

contienen
muchas
menos
mutaciones
que
los
tumores
en
adultos.
Los
cánceres

pediátricos,

tienen
lugar
con
frecuencia
en
tejidos
que
no
se
renuevan,

y
aquellos

que
aparecen

en
tejidos
que
sí
se
renuevan
como
las
leucemias,
se
originan

en

células
precursoras
que
no
se
han
renovado
(dividido)
tanto
como
en
adultos.

Estudios
de
secuenciación
en
pacientes
leucémicos,
apoyan
la
idea
de
que
las

mutaciones
tienen
lugar
como
sucesos
al
azar
en
células
precursoras
normales,

antes
de
que
dichas
células
adquieran
la
mutación
iniciadora.

Ahora
bien,
¿cuando
tienen
lugar
el
resto
de
las
mutaciones
durante
la

tumorogénesis?
Debido
a
que
las
mutaciones
en
tumores
se
producen
a
una

velocidad
predecible
y
calculable,
el
número
de
mutaciones
somáticas
proporciona

un
“reloj”
del
tipo
del
que
se
emplea
en
biología
evolutiva
para
determinar
el

tiempo
de
divergencia
entre
especies.
Así,

el
número
de

mutaciones
en
las
etapas

de
progresión
del
cáncer,
se
ha
podido
medir
en
el
caso
de
cánceres
coleo-­-rectales

y
pancreáticos.
Aplicando
el
modelo
evolutivo
del
reloj
citado
a
estos
datos,
se

extraen
dos
conclusiones
contundentes:
la
primera
es

que
se
tardan
décadas
hasta

desarrollar
un
cáncer
metastático
completo
y
segunda,
que
las
mutaciones

presentes
en
las
lesiones
metastáticas
estaban
presentes
ya,
en
una
gran
número

de
células
en
los
tumores
primarios.

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