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CECILIO
GIMÉNEZ

generación
de
antipsicóticos,
administrados
solos
o
junto
a
reguladores
del

receptor
metabotrópico
de
glutamato
mGluR5
o
junto
a
antipsicóticos
atípicos
(67,

68-­-72).
En
términos
generales,
se
han
tomado
tres
sustancias
como
base
para
la

síntesis
de
inhibidores
de
GLYT1:
la
glicina,
la
sarcosina
(N-­-metilglicina)
y
la

glicildodecilamida.

10.
MODULADORES
ALOSTÉRICOS
POSITIVOS
DE
RECEPTORES

GLUTAMATÉRGICOS
MGLUR5

Actualmente,
una
segunda
alternativa
para
el
desarrollo
de
nuevas

sustancias
capaces
de
actuar
en
sinapsis
glutamatérgicas
es
a
través
de
la

activación
de
receptores
acoplados
a
proteína
G,
como
los
receptores

metabotrópicos
de
glutamato
pre
y
postsinápticos.
La
unión
de
glutamato
a
sus

receptores
modula
la
liberación
del
mismo
a
la
sinapsis
y/o
la
respuesta

postsináptica
al
mismo,
regulando
así
la
fuerza
de
la
señal.
Todos
estos
receptores

pertenecen
a
la
familia
de
proteínas
de
siete
dominios
transmembrana
con
el

extremo
amino
localizado
extracelularmente
formando
parte
de
un
gran
dominio

de
unión
al
sustrato
y
el
extremo
carboxilo
en
el
interior
celular.
Se
han
clonado

siete
receptores
metabotrópicos
de
glutamato
que
clasifican
en
tres
grupos

dependiendo
de
su
similitud
estructural,
propiedades
farmacológicas
y
mecanismo

de
transducción
de
la
señal.

Numerosos
estudios
han
demostrado
que
la
activación
del
receptor

mGluR5,
perteneciente
al
grupo
I
y
con
localización
postsináptica,
potencia
la

acción
de
receptores
NMDA.
Esta
acción
parece
ser
específica,
puesto
que
la

activación
de
receptores
de
los
grupos
II
y
III
no
varía
las
corrientes
mediadas
por

NMDA,
y
la
activación
de
receptores
del
grupo
I
no
lo
hacen
con
corrientes

mediadas
por
receptores
tipo
AMPA.
Todo
ello
apoya
la
idea
de
que
una
activación

selectiva
de
receptores
mGluR5
podría
ser
capaz
de
normalizar
la
actividad
de

receptores
de
glutamato
NMDA
funcionalmente
hipofuncionales
y
constituir
un

nuevo
grupo
de
sustancias
con
utilidad
terapéutica
en
tratamientos
antipsicóticos.

Hasta
el
momento
se
han
desarrollado
varias
estrategias
para
la
síntesis
de

moduladores
alostéricos
positivos
de
estos
receptores
con
resultados
aceptables.

Una
ventaja
funcional
que
presentan
estos
compuestos
es
que
al
actuar

alostéricamente,
no
en
el
sitio
de
unión
del
sustrato,
requieren
la
presencia
del

ligando
agonista
endógeno.
Puesto
que
los
neurotransmisores
son
liberados
a

pulsos
y
rápidamente
retirados
del
medio,
la
presencia
de
moduladores
alostéricos

que
actúan
únicamente
cambiando
la
sensibilidad
del
receptor
por
su
agonista,

permitiría
al
sistema
responder
de
una
forma
“más
fisiológica”
regulando
las

concentraciones
de
glutamato
en
el
medio
(para
una
revisión
ver
28).

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