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P. 50
…ENFERMEDAD
DE
CHAGAS
2.4.1.3.
Modelo
de
farmacóforo
Los
requerimientos
estéricos
y
electrónicos
mínimos
indispensables
de
una
molécula
para
lograr
la
unión
al
receptor
y
originar
una
respuesta
farmacológica
es
lo
que
constituye
el
concepto
de
farmacóforo
(69)
(Figura
8).
Sin
embargo,
la
presencia
de
un
farmacóforo
en
cualquier
estructura
química
no
es
condición
suficiente
para
esperar
una
respuesta
farmacológica.
Grupos
hidrofóbicos
N Grupo
aromático
PO3H2
HN Grupos ionizables
negativos
PO3H2
Figura
8.--
Farmacóforo
de
los
inhibidores
de
TcHx
(adaptado
de
(70)).
El
procedimiento
seguido
para
el
diseño
de
un
farmacóforo
comienza
con
la
búsqueda
de
la
conformación
bioactiva,
mediante
técnicas
de
exploración
del
espacio
conformacional.
El
segundo
paso
consiste
en
un
proceso
de
superposición
estructural
de
las
moléculas
consideradas.
Y
por
ultimo,
el
establecimiento
de
los
requerimientos
mínimos
que
tiene
que
cumplir
una
molécula
para
interaccionar
con
la
diana
biológica
propuesta.
Este
tipo
de
estudio
necesita
de
un
análisis
conformacional
riguroso
de
cada
una
de
las
moléculas
a
analizar,
porque
es
posible
que
la
conformación
bioactiva
del
fármaco
no
sea
la
más
estable
termodinámicamente.
Algunos
de
los
programas
más
utilizados
en
la
elucidación
del
farmacóforo
son
Catalyst
(71),
Galahad
(72)
y
Gasp
(73).
2.4.1.4.
Modelo
3D--QSAR
El
3D--QSAR
considera
la
naturaleza
tridimensional
de
las
moléculas,
asumiendo
que
la
interacción
molécula--receptor
puede
ser
representada
por
un
conjunto
de
interacciones
estéricas
y
electrostáticas,
entre
la
molécula
a
estudiar
y
un
“átomo
sonda”.
Estas
interacciones
se
conocen
como
MIP
(Molecular
Interaction
Potential).
Estadísticamente,
no
se
trata
de
un
modelo
lineal
como
en
el
dimensional
ya
que
vamos
a
tener
una
gran
cantidad
de
variables,
por
tanto
no
se
puede
utilizar
como
herramienta
estadística
una
regresión,
sino
que
es
necesario
aplicar
otras
técnicas
que
permitan
disminuir
el
número
de
variables
(PLS).
Los
métodos
3D--QSAR
más
utilizados
son
CoMFA
(74,
75),
CoMSIA
(76,
77)
y
GRID/GOLPE
(78).
La
principal
diferencia
entre
estos
métodos
es
el
tipo
de
47
