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…ENFERMEDAD
DE
CHAGAS

2.4.1.1.
Modelo
QSAR
(relaciones
estructura-­-actividad
cuantitativa)

Para
el
establecimiento
de
un
modelo
QSAR,
es
necesario
en
primer
lugar

definir
las
moléculas
mediante
valores
numéricos.
Existen
diferentes

aproximaciones
que
se
pueden
considerar
para
la
descripción
de
las
estructuras

bien
sea
mediante
parámetros
clásicos,
definidos
en
función
de
criterios

electrónicos,
estéricos
o
hidrofóbicos
o
mediante
descriptores
que
son
calculados
a

partir
de
la
representación
de
la
estructura
en
dos
o
en
tres
dimensiones.

En
general,
los
químicos
representan
las
moléculas
en
dos
dimensiones

mediante
un
gráfico.
Sin
embargo,
también
pueden
ser
representadas
por
una

serie
de
caracteres
unidos
y
ordenados.
Los
más
utilizados
son
el
código
SMILES

(Simplified
Molecular
Input
Line
Entry
System)
o
el
InChI
(International
Chemical

Identifier).

La
representación
de
la
estructura
tridimensional
de
una
molécula
es

mucho
más
compleja,
si
bien
tanto
la
geometría
como
las
propiedades
asociadas

puede
ser
establecida
mediante
cálculos
de
mecánica
molecular
o
de
mecánica

cuántica
(43-­-45)
(métodos
DFT,
ab
initio,
semiempíricos).
La
elección
de
uno
u

otro
método
depende
fundamentalmente
del
tamaño
de
la
molécula,
de
la

naturaleza
del
problema
planteado
y
del
tiempo
de
cálculo
requerido.

Otro
aspecto
importante
es
el
método
matemático
usado
en
la
búsqueda
de

modelos
de
predicción.
El
método
MLR
(Multiple
Lineal
Regresion)
(46,
47)
que

fue
uno
de
los
primeros
en
utilizarse
a
principios
de
los
años
noventa,
permite

encontrar
relaciones
lineales
entre
las
propiedades
observadas
y
un
conjunto
de

descriptores.
El
principal
problema
radica
en
el
hecho
de
que
el
número
de

moléculas
usadas
debe
ser
muy
superior
al
número
de
descriptores
empleados,
y

en
que
los
descriptores
o
variables
no
independientes
se
traducen
en
modelos
con

una
regresión
de
mala
calidad.
La
regresión
parcial
por
mínimos
cuadrados
o
PLS

(Partial
Least
Square)
(47)
soluciona
en
parte
estos
problemas,
ya
que
es
posible
el

uso
de
un
número
ilimitado
de
descriptores
y
soluciona
el
problema
de
la

colinealidad
entre
variables.

Los
modelos
descritos
en
la
bibliografía
han
sido
utilizados
para
explicar
la

actividad
en
función
de
la
estructura
de
series
análogas
o
para
el
estudio
de

relaciones
estructura
actividad
cuantitativa.
En
general,
tienen
más
interés

académico
que
utilidad
para
la
búsqueda
de
nuevos
prototipos
estructuralmente

diferentes.
Los
modelos
publicados
de
estudios
QSAR
se
han
llevado
a
cabo
con

derivados
de
familias
de
semicarbazonas
(48),
imidazolinas
(29),
derivados

heterocíclicos
de
N-­-óxido
(32),
5-­-nitrofuril
semicarbazonas
(49),
cumarinas
(50),

nitrofurazonas
(51),
etc
utilizando
la
actividad
anti-­-T.
cruzi.
En
otros
casos,
la

actividad
antichagásica
es
representativa
de
un
proceso
enzimático
como
la

inhibición
de
la
Tripanotiona
reductasa
(51,
52)
o
de
la
cruzipaína
(48,
53).

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