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M."F."BRAÑA"y"col."

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1.(INTRODUCCIÓN(

Tradicionalmente,! se! han! empleado! diversos! procedimientos! de! la! química!
farmacéutica! para! el! diseño! de! fármacos,! basados! en! diversas! aproximaciones,!
desde!el!aislamiento!e!identificación!de!productos!naturales,!hasta!la!obtención!de!
productos! de! síntesis! fundamentados! en! los! conocimientos! bioquímicos,!
metabólicos,!etc.!(1).!En!la!década!de!los!90!se!desplaza!el!interés!hacia!la!química!
combinatoria,!HTS!y!el!estudio!de!dianas!basado!en!la!estructura!de!las!mismas!y!el!
modelado! molecular.! No! obstante,! el! resultado! no! ha! sido! lo! suficientemente!
satisfactorios! en! cuanto! a! fármacos! comercializados! (2).! Otra! herramienta! que! ha!
surgido! en! los! últimos! años,! consiste! en! el! diseño! de! fármacos! basados! en! el!
empleo! de! fragmentos,! considerando! que! sería! más! eficaz! ! chequear! muy! pocas!
moléculas,! los! “fragmentos”! y,! a! partir! de! ellas,! obtener! otras! nuevas! por! unión,!
expansión!o!conjugando!los!mismos!(3).!

2.(DISEÑO(
A!principio!de!los!años!70,!iniciamos!un!programa!de!investigación!dirigido!

a! la! síntesis! de! nuevos! agentes! anticonvulsivantes,! utilizando! el! procedimiento! de!
selección! y! unión! de! fragmentos,! basándonos! en! dos! modelos! de! gran! interés! en!
aquella!época:!la!beclamida!I!y!el!ácido!valproico!II.!

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Figura'1.'7!Diseño!de!N5bencildipropilacetamida.!

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! La!beclamida!I!fue!descrita!por!Kushner!y!col.!en!el!año!1951!(4),!habiendo!
sido!empleada!para!el!tratamiento!del!Gran!Mal!y!de!la!epilepsia!psicomotora!(5).!
Las! propiedades! anticonvulsivantes! del! ácido! valproico! se! descubrieron! de! forma!
casual,! en! un! claro! ejemplo! de! serendipia,! cuando! Meunier! observó! que! algunos!
derivados! de! khellina! disueltos! en! este! ácido! protegían! a! los! animales! de!
experimentación!de!las!convulsiones!producidas!por!el!cardiazol!(6).!La!aplicación!
clínica! se! ha! dirigido,! fundamentalmente,! al! tratamiento! del! Pequeño' Mal! y! a! las!

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