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NANOTECNOLOGÍA
FARMACÉUTICA…..

4. NANOSISTEMAS LIPÍDICOS

Son
moléculas
anfifílicas
constiuidas
por
una
o
dos
cadenas
de
ácidos
grasos

(acil)
o
alquil,
un
grupo
amino
hidrofílico
y
un
enlace
entre
la
región
polar
y
apolar.

Algunos
de
los
lípidos
catiónicos
mas
utilizados
en
terapia
génica
son:
DOSPA
(2,3-­-
dioleoiloxi-­-N-­-[2(spermincarboxamido)etil]-­-N,N-­-dimetil-­-1-­-propaniminio

trifluoroacetato
);
DOTAP
((N-­-[1-­-(2,3-­-dioleoiloxi)]
N-­-N-­-N
trimetilamonio

propano),
DDAB
(Dimetildioctadecil
amonio
bromuro),
DMRIE
(N-­-(2
hidroxietil)-­-
N,N-­-dimetil
2,3
bis
(tetradeciloxi)
1
propamonio
bromuro),
TFx-­-50
[N,N,N´,N´-­-
tetrametil-­-N,N´-­-bis(2-­-hidroxietil)-­-2,3-­-di(oleoiloxi)-­-1,4-­-butanodiamonio
ioduro]
y

Lipofectamina®
un
liposoma
de
formulación
3:1
(w/w)
del
lípido
policatiónico

2,3-­-dioleiloxi-­-N-­-[2(sperminecarboxamido)etil]-­-N,N-­-dimetil-­-1-­-propanaminio

trifluoroacetato
y
DOPE.
Igualmente
se
han
desarrollado
derivados
del
colesterol

como
DC-­-COL
(3b
[N-­-(N'-­-dimetilaminoetil)-­-carbamoil]
colesterol)
(85)
o
bien

derivados
de
cardiolipina,
fosfotriésteres
de
fosfoglicéridos
y
esfingolípidos
(86).

Con
objeto
de
mejorar
la
capacidad
de
transfección
es
muy
frecuente

utilizar
mezclas
de
lípidos
catiónicos
y
asociarlos
a
colesterol,
al
lípido
facilitador

DOPE
(1,2
dioleoilfosfatidiletanolamina)
así
como
a
derivados
de
la
espermina:

DOGS
(dioctadecilamidoglicilespermina)
para
favorecer
la
condensación
del

siARN.
Estos
lípidos
dan
lugar
a
lipoplexes
cargados
negativamente
con
ADN
y

siARN
los
cuales
presentan
una
elevada
transfección
in
vitro
pero
in
vivo
poseen

una
baja
capacidad
de
transfección
de
si
ARN
debido
a
su
estabilidad
intracelular.

Por
otra
parte,
el
pequeño
tamaño
de
estos
ácidos
nucleicos
y
las
excesivas

interacciones
electrostáticas
creadas
con
lípidos
catiónicos
determinan
un
elevado

tamaño
del
complejo
lipoplex
y
una
baja
estabilidad
que
favorece
la
degradación

enzimática
o
física
antes
de
que
tenga
lugar
la
liberación
in
vivo
de
si
ARN
en
su

célula
diana.

La
interacción
que
tiene
lugar
entre
lípidos
catiónicos
y
si
ARN
da
lugar
a
la

formación
de
lipoplexes
de
estructura
multilamelar
con
un
espesor
de

aproximadamente
3,7
nm
cada
bicapa
(80)
y
unos
2
nm
de
siARN
intercalado
(87).

El
paso
de
los
siARN
a
través
de
las
membranas
celulares
puede
tener
lugar

por
diversos
mecanismos
aun
no
bien
identificados.
Un
estudio
realizado
con
el

lípido
catiónico
DharmaFECT
(88)
ha
demostrado
que
el
lipoplex
con
siARN

penetra
en
el
interior
de
la
célula
un
95%
por
un
proceso
de
endocitosis
del
cual
el

50%
aproximadamente
es
mediada
por
la
proteína
clatrina
y
un
20%
por

endocitosis
en
fase
fluida.

Xu
y
Szoka
(89)
han
propuesto
que
la
liberación
de
ácidos
nucleicos
con

complejos
lipídicos
catiónicos
se
ve
facilitada
por
su
asociación
con
lípidos

aniónicos
de
la
membrana
celular
originándose
una
fusión
que
favorece
la

internalización
de
los
ácidos
nucleicos
(Figura
16).

La
liberación
de
siARN
a
nivel
citosólico
puede
tener
lugar
por
diversos

procesos;
uno
de
ellos
es
la
desestabilización
del
nanosistema
por
el
que

conocemos
como
bomba
de
protones
que
hemos
descrito
anteriormente
en
el
caso

de
algunos
polímeros.
Un
fosfolípido
pH
dependiente
es
el
citraconil-­-DOPE
el
cual

en
condiciones
ácidas
se
degrada
y
desestabiliza
el
complejo
lipídico-­-siARN
(90).

Otro
proceso
viene
condicionado
por
la
utilización
de
péptidos
fusógenos
como
el

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