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VOL. 76 (2), 259-305, 2010 UTILIZACIÓN DE HIDROLASAS EN LA PREPARACIÓN...

Usando lipasa PS-30 con tolueno como disolvente y metanol como
nucleófilo, se obtuvo el producto deseado (S)-38 con un 37% de ren-
dimiento y 97% de exceso enantiomérico. Tanto la cantidad de agua
como la concentración de metanol añadida a la mezcla de reacción
fueron parámetros críticos; así, el agua fue añadida a una concentra-
ción de 0,1% en la mezcla de reacción. Cantidades superiores al 1%
de agua conducen a la agregación de la enzima en el disolvente orgá-
nico, con una disminución en la tasa de reacción debido a limitacio-
nes de transferencia de masa. La tasa de esterificación disminuyó
cuando la relación metanol/sustrato se incrementó de 1:1 a 4:1. Por
otra parte, altas concentraciones de metanol inhibieron la esterifica-
ción debido probablemente al atrapamiento del agua esencial de la
enzima. La lipasa nativa PS-30 fue inmovilizada sobre polipropileno
Accurel (PP) por absorción con una eficiencia del 98,5%. La lipasa
inmovilizada catalizó eficientemente la reacción de esterificación dan-
do 45% de rendimiento con un 97,5% de exceso enantiomérico del
producto (S)-38, permitiendo eficazmente un rendimiento y exceso
enantiomérico similar del producto durante 23 ciclos de reutilización
sin pérdida apreciable de actividad y productividad. El (S)-38 es un
intermedio clave para la síntesis de captopril (42) o zefenopril (43).

4.1.3. Monopril: Preparación enzimática de monoacetatos
4.1.3. de (S)-2-ciclohexil y de (S)-2-fenil-1,3-propanodiol

El monoacetato de (S)-2-ciclohexil-1,3-propanodiol 43 y (S)-2-
fenil-1,3-propanodiol 44 son intermedios quirales para la síntesis
quimioenzimática de Monopril (45, Figura 11), un fármaco antihi-
pertensivo que actúa como inhibidor sobre la enzima convertido-
ra de angiotensina (ACE). La hidrólisis asimétrica del diacetato de
2-ciclohexil-1,3-propanodiol 41 y el diacetato de 2-fenil-1,3-propano-
diol 42 a los correspondientes (S)-monoacetatos 43 y 44 se llevó a
cabo con lipasa pancreática porcina (PPL) y lipasa de Chromobacte-
rium viscosum (443). Así, aplicando un sistema bifásico que conte-
nía un 10% de tolueno, se obtuvieron rendimientos de reacción del
65% con un 99% de e.e. para el producto (S)-43, usando ambas
enzimas. Por su parte, el (S)-44 fue obtenido con un rendimiento del
90% con un e.e. del 99,8% utilizando lipasa de Chromobacterium vis-
cosum en condiciones similares.

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