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VOL. 76 (1), 59-84, 2010 METALOPROTEINASAS, MATRIZ EXTRACELULAR Y CÁNCER

actividad de AP-1, PEA3 y otros factores de transcripción (22, 23).
El diálogo entre los factores de transcripción y los elementos cis, ori-
gina la expresión diferencial de los genes MMP, pero aún no se co-
noce cómo se consigue la regulación de la expresión de estos genes
específicos de células/tejidos. De hecho, la mayoría de las células tu-
morales en cultivo expresan MMP, pero se ha demostrado, que es
en el estroma, y no en las células cancerosas, donde se expresan estas
colagenasas. El argumento es que las células cancerosas son una fuen-
te de citoquinas y factores de crecimiento que son los que inducen
la expresión de las MMP en las células del estroma. Esta hipótesis,
sin embargo, no sirve para explicar por qué la expresión de las MMP
es silente en cánceres que acarrean oncogenes activos (Ras/Src) induc-
tores de la expresión de MMP, o genes supresores inactivos que no re-
primen la expresión. Esta paradoja tiene al menos dos explicaciones:
(i) que la menor estabilidad del mRNA en células tumorales origine
señales indetectables, o (ii) que la estructura compacta o «cerrada» de
la cromatina, impida el acceso de los factores de transcripción al pro-
motor de las MMP (22, 23).

De hecho, se ha descrito que una proteína asociada a la metás-
tasis (MTA1), condensa la estructura de la cromatina cercando o
rodeando el gen MMP-9 y reprimiendo su transcripción, lo que ex-
plica la carencia de expresión de este gen en células tumorales de
cáncer mamario. En resumen, aunque hoy se conoce mucho respec-
to a la identificación de elementos cis y sus correspondientes trans-
activadores en la regulación de la expresión de las MMP, se tienen
grandes deficiencias en el conocimiento del control epigenético de
este grupo de enzimas y de los mecanismos que controlan la espe-
cificidad celular y tisular. La percepción actual del problema se ha
ampliado, y ha pasado de considerar a las proteasas como ejecutoras
de acciones inespecíficas, a definir su participación en múltiples
procesos sutilmente regulados dentro de la progresión tumoral. Hoy
debemos contemplar este fenómeno como una destrucción progra-
mada cuyo fin último es la generación de metástasis. La resolución
de la estructura tridimensional de las distintas proteasas asociadas
al cáncer, el conocimiento de los mecanismos responsables de su
expresión en las células tumorales o en las células estromales ad-
yacentes, y la creación de nuevos modelos animales de ganancia
o pérdida de actividad proteolítica, constituyen hoy un desafío del

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