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VOL. 74 (4) RESISTENCIA A INSULINA EN EL MÚSCULO...

Además, existen otros efectos negativos colaterales, como la alteración
del perfil lipídico y la disminución de la hemoglobinemia y del
hematocrito, éstas últimas parecen deberse a un aumento del volumen
plasmático. Por lo que sería necesario desarrollar nuevos fármacos
agonistas de receptores nucleares que sean capaces de evitar el aumento
de peso y las alteraciones del perfil lipídico.

LXR: Identificados originalmente como miembros huérfanos de
la superfamilia de receptores nucleares, los LXRs (Liver X Receptors)
desempeñan un papel primordial en el metabolismo lipídico y de
carbohidratos, en la homeostasis glucídica y en la respuesta inflamatoria.

Esta subfamilia consta de dos miembros, LXRa y LXRß, ambos
activados por compuestos naturales (oxiesteroles como el (22R)-
hidroxicolesterol) y ligandos sintéticos como el compuesto T0901317 o el
GW3965. La distribución tisular de estas isoformas es diferencial:

mientras la expresión de LXRß es ubicua; el LXRa se detecta
mayoritariamente en tejidos diana para la acción de la insulina como el
hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético (47).

Los estudios iniciales realizados en ratones deficientes en LXR,
describieron a estos receptores como sensores del metabolismo lipídico y
del colesterol ya que inducen el transporte de colesterol desde tejidos
perféricos al hígado, mediante la producción de apolipoproteínas y
transportadores ABC y la producción de ácidos grasos y triacilgliceroles,
a través de la inducción de la expresión del factor SREBPc1. No obstante,
datos recientes apuntan hacia nuevas funciones fisiológicas relacionadas
con el metabolismo de carbohidratos (48). Se ha observado que el
tratamiento de diferentes modelos animales diabéticos con estos agonistas
de los LXRs, inhibe la expresión de enzimas gluconeogénicos en el
hígado, como la PEPCK; reduce la concentración de glucosa en plasma,
aumentando la tolerancia a la misma e incrementa la sensibilidad a
insulina. Además, se ha comprobado que, tanto en el hígado como en el
tejido adiposo blanco, la activación de los LXRs incrementa la captación
de glucosa a través de los transportadores GLUT1 y GLUT4 (49).

Por otro lado, estudios recientes relacionan a los LXRs con la
obesidad, ya que se han identificado genes diana como la leptina y la
UCP-1, moléculas implicadas en el control del estado nutricional.
Además, en macrófagos, los LXR inhiben la expresión de genes

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