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CARMEN AVENDAÑO AN. R. ACAD. NAC. FARM.

septiembre de 2004, y se observó que 8.143 habían sufrido enferme-
dades cardiacas coronarias graves que culminaron en 1.508 casos de
muerte súbita, siendo evidente que las que tomaron rofecoxib sufrie-
ron en mayor número estos episodios.

2.4. Hipótesis de Corey

Los químicos decimos que «todo está en la estructura». Pues
bien, aunque entre los inhibidores COX-2 selectivos pueden obser-
varse claras analogías estructurales, existen diferencias suficiente-
mente significativas como para hacer inaceptable la identidad que se
les da en la bibliografía. Recientemente E. J. Corey, premio Nobel de
Química de 1990 por sus brillantes trabajos en síntesis orgánica, ha
establecido una hipótesis bastante convincente para señalar las dife-
rencias entre rofecoxib y otros inhibidores de COX-2 selectivos (26).
El rofecoxib posee un anillo de ?-lactona insaturada denominado
butenolida, en el que los átomos de hidrógeno en posición ? respecto
al grupo carbonilo son relativamente ácidos (pKa ˜ 12). Esta acidez
se debe al efecto atrayente de electrones del grupo carbonilo, que se
transmite a través del doble enlace conjugado, y a la aromaticidad
del anión (Esquema 5). Como es habitual en muchos aniones orgá-
nicos, la base conjugada de rofecoxib (6) es muy reactiva frente al
oxígeno atmosférico. De hecho, cuando este anión se genera en el
laboratorio por tratamiento con una base fuerte (n-BuLi en THF),
el color intenso característico de la estructura 6, altamente resonan-
te, se transforma a los pocos minutos en una coloración marrón-
amarillenta, incluso a 0° C. En esta transformación se obtiene una
mezcla de productos de oxidación entre los que se encuentra una
pequeña cantidad de la ?-hidroxibutanolida 7, que es un metabolito
de rofecoxib (27) y el derivado de anhídrido maleico 8 (28), que es
el compuesto mayoritario.

Rofecoxib se transforma también en los compuestos 7 y 8 cuando
se agita al aire y a temperatura ambiente una solución en H2O-THF
a la que se ha añadido 1 equivalente de hidróxido de litio, sólo que
en estas condiciones, el compuesto 7 se hidroliza para dar un deri-
vado del ácido maleico (9). Por otra parte, el O2 del aire oxida las
soluciones de rofecoxib en acetato de etilo a temperatura ambiente,
produciéndose hasta un 92% de la ?-hidroxibutanolida 7 en presen-

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