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R. HERNÁNDEZ, T. TERUEL Y M. LORENZO CERAMIDA Y RESISTENCIA A LA INSULINA

por la insulina. También se han descrito casos donde la actividad tirosina
fosfatasa PTP1B estaba aumentada [11]. Esto hace pensar que además de
factores genéticos, existen factores adquiridos que pueden contribuir a la
resistencia a la acción de la insulina. Entre ellos destacan la hiperinsuli-
nemia, la propia hiperglucemia [10] así como los metabolitos derivados
de la ruta de las hexosaminas.

Los factores secretados por el tejido adiposo, tales como el factor
de necrosis tumoral (TNF-alfa), leptina y la recientemente descrita resisti-
na [12], o los ácidos grasos libres procedentes de la lipolisis del mismo,
son importantes candidatos para causar resistencia a la acción de la insu-
lina [13]. Se ha propuesto al TNF-alfa como el nexo de unión entre adi-
posidad y desarrollo de resistencia a insulina ya que 1) la mayoría de los
pacientes con diabetes tipo 2 son obesos y tienen aumentada la expresión
de TNF-alfa en sus adipocitos y 2) los animales obesos deleccionados
para la función del TNF-alfa no desarrollan resistencia a la insulina [14].
Se ha descrito que el TNF-alfa produce la fosforilación en Ser del IRS-1
prohibiendo su fosforilación en Tyr por la insulina [15]. Muy reciente-
mente se ha generado un animal transgénico en el que la inactivación fun-
cional de la oxido nítrico sintasa inducible (iNOS) protege contra la resis-
tencia a la insulina muscular inducida por obesidad [16]. Por otro lado los
ácidos grasos son también importantes candidatos a mediar la resistencia
a insulina en obesidad. Su acción puede ser a través de la formación de
ceramidas, o bien induciendo la activación de una cascada de quinasas
que implique a la IKKbeta [17]. En este sentido se ha descrito hace solo
unos meses que en animales obesos dosis altas de salicilato, capaces de
inhibir el factor nuclear NFkB y su activador IKKbeta, representan un
tratamiento potencial para la diabetes [18]. Las tiazolidindionas (TZD)
son fármacos sensibilizadores a la acción de la insulina que actúan a tra-
vés de su unión al factor de transcripción PPARgamma, aunque el meca-
nismo por el que median la sensibilización a la acción de la insulina no
está todavía definido [19]. Estudios “in vivo” demuestran que tratamien-
tos crónicos con estos compuestos aumentan la expresión de PPAR
gamma en el músculo [20] y mejoran los efectos metabólicos de la insuli-
na en ratas obesas resistentes a la acción de la insulina [21].

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