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VOL. 68 (3), ANAL. REAL ACAD. NAC. FARM

culares de esta patología. El primer defecto que ocurre es una resistencia
generalizada a la acción de la insulina, impidiendo la captación de glucosa
por los tejidos periféricos (músculo esquelético, y tejidos adiposos, tanto
blanco como marrón), que en condiciones fisiológicas responden a dicha
hormona por tener receptores para la misma y expresar el transportador de
glucosa dependiente de insulina GLUT4 [1]. Tanto factores genéticos
como adquiridos pueden influir en la sensibilidad a la insulina. En el pri-
mer caso la carencia de receptores de insulina (IR) produce resistencia a
la insulina y muerte fulminante por cetosis inmediatamente tras el naci-
miento, sin embargo el conjunto de casos de NIDDM por mutaciones en
el IR representa entre un 1-5% del total de casos descritos en la literatura
científica, por lo que no parece una causa esencial de resistencia a la insu-
lina en pacientes diabéticos [2]. La Diabetes tipo 2 se considera una en-
fermedad poligénica, y los modelos animales con inactivación funcional
de genes blanco de señalización generados por recombinación homóloga
nos da idea de la complejidad de la enfermedad. Los ratones delecciona-
dos para el IR presentan un desarrollo intrauterino normal pero mueren
rápidamente tras el nacimiento por cetosis [3]. La inactivación específica
de IR en el músculo (ratón MIRKO) produce una resistencia moderada a
la insulina, pero los animales no llegan a desarrollar diabetes, posible-
mente porque los receptores de IGF-I sean capaces de compensar [4]. Por
el contrario, la delección específica del IR en el tejido adiposo marrón
(BATIRKO) da un fenotipo diabético sin resistencia a insulina [5]. Sin
embargo la inactivación funcional de ambos receptores para IGF-I e insu-
lina en el músculo (ratón MKR) produce resistencia a insulina y diabetes,
estando fuertemente afectado el transporte de glucosa tanto en músculo
como en el tejido adiposo marrón [6]. Curiosamente, mientras que el ani-
mal deleccionado para GLUT4 no sufría diabetes, sin embargo la ablación
específica de GLUT4 en el músculo o en el tejido adiposo produce una
severa intolerancia a la glucosa [7] [8]. Estos datos de modelos animales
nos indican la importancia de identificar nuevos factores que estimulen el
transporte de glucosa en células musculares y adiposas. La Obesidad es el
factor de riesgo más importante para el desarrollo de la diabetes tipo 2 [9].
Los obesos humanos presentan niveles de expresión disminuidos del re-
ceptor de insulina, y de IRS-1 en casos severos [10], así como presentan
estas proteínas fosforiladas en Ser, lo que atenúa la fosforilación en Tyr

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