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J. CORTIJO ANAL. REAL ACAD. FARM.

Entre los inhibidores de 1º generación de la PDE 4 contamos
con el rolipram, el cual produce una relajación del tono espontáneo
e inducido por histamina y metacolina en el músculo liso de la vía
aérea humana (Cortijo, 1993a), y además parece que juega un papel
funcional importante en células inflamatorias (Dent, 1990; Nielson,
1990); en experimentación in vivo se ha mostrado efectivo para
prevenir el aumento de la permeabilidad microvascular, inducido
por diversos agentes, en cobayos tanto por vía intravenosa como
inhalatoria (Ortiz, 1992, 1993; Cortijo, 1994).

Aunque se han realizado estudios clínicos con inhibidores de
la PDE 4 de 1º generación, (v.g. ensayo de la actividad
antidepresiva de rolipram), no se ha podido evaluar adecuadamente
su potencial actividad terapéutica por la aparición de efectos
secundarios (naúseas, vómitos, hipersecreción ácida gátrica) a dosis
inferiores a las necesarias para la obtención de los efectos
terapéuticos (Teixeira, 1997; Torphy, 1998). Recientes estudios de
biología molecular sobre la estrcutura de la PDE 4 sugieren que
coexisten dos conformaciones distintas de PDE 4 catalíticamente
activas, una de las cuales une al rolipram a la porción catalítica con
alta afinidad (HPDE 4) y por tanto su actividad es inhibida por bajas
concentraciones de rolipram, y otra que se une al rolipram con baja
afinidad (LPDE 4) y por tanto sólo es inhibida con concentraciones
muy elevadas de este compuesto; los efectos terapéuticos de los
inhibidores de la PDE 4 parecen relacionados con la inhibición de
LPDE 4, mientras que los efectos secundarios estarían relacionados
con la inhibición de HPDE 4 (Jacobitz, 1996; Rocque, 1997;
Souness, 1997; Torphy, 1998).

Así pues, de acuerdo con todo esto, la 2ª generación de
inhibidores de la PDE 4 se ha sintetizado buscando disminuir su
afinidad por HPDE 4 o aumentar su afinidad por LPDE 4 o ambas
(Torphy, 1998), y actualmente contamos con algunos de estos
inhibidores que ya se están ensayando clínicamente como posibles
agentes antiasmáticos, en concreto RP73401 y SB207499 se

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