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ANALESRANFwww.analesranf.comf%u00e1rmaco-diana. Todo esto sugiere que lasustituci%u00f3n de algunos %u00e1tomos de H por D nosolo tiene un potencial moduladorfarmacocin%u00e9tico sino tambi%u00e9nfarmacodin%u00e1mico, lo que puede ser unaherramienta para modular y optimizar laspropiedades de algunos f%u00e1rmacos al inducirefectos estereoelectr%u00f3nicos.Hasta el momento se han autorizado 6medicamentos deuterados aunque el n%u00famerode f%u00e1rmacos en fases avanzadas deinvestigaci%u00f3n cl%u00ednica es amplio y est%u00e1aumentando r%u00e1pidamente, especialmente enlas %u00e1reas de c%u00e1ncer, neurolog%u00eda y psiquiatr%u00eda,as%u00ed como en patolog%u00edas autoinmunes,metab%u00f3licas e infecciosas. Todo ello ofreceuna perspectiva esperanzadora en eldesarrollo de nuevos medicamentos m%u00e1sefectivos, seguros y predecibles. Sin embargo, en ocasiones, el impacto de ladeuteraci%u00f3n podr%u00eda no ser el esperado. Lasrazones detr%u00e1s del fracaso farmacol%u00f3gico dealgunos an%u00e1logos deuterados son diversas eincluyen la posibilidad de cambios metab%u00f3licosmultidireccionales promovidos por el deuterio(como ocurre con la%u00a0d7 -doxofilina), eficaciareducida inducida por metabolitos in vivo (porejemplo,%u00a0 d1 -N-desmetildiazepam,%u00a0 d6 -%u03b4tocotrienol); enmascaramiento del efectoisot%u00f3pico cin%u00e9tico del deuterio (DKIE) porenzimas conjugantes competitivas omecanismos de eliminaci%u00f3n no metab%u00f3licos(como ocurre con algunos an%u00e1logos deuteradosde propofol); y variabilidad interespecies quepone en peligro la predictibilidad de laspruebas precl%u00ednicas (d3 -imatinib) (13). Por lo indicado anteriormente, parececonstatarse que los isotop%u00f3logos deuteradosde f%u00e1rmacos ya conocidos est%u00e1n empezando aestar %u201cpasados de moda%u201d. Durante variasd%u00e9cadas algunas compa%u00f1%u00edas farmac%u00e9uticas seaprestaron a deuterar mol%u00e9culas de eficaciaprobada y con una alta probabilidad de serseguras y eficaces, como una v%u00eda r%u00e1pida yrelativamente segura de desarrollofarmacol%u00f3gico, fruto de los cual obtuvieronvarios centenares de patentes de mol%u00e9culasterap%u00e9uticamente importantes puede serparticularmente relevante es de lametabolizaci%u00f3n a trav%u00e9s de isoenzimas delcitocromo P450 (CYP450), ya que estaimportante v%u00eda de metabolismo oxidativopuede estar asociado con la formaci%u00f3n deintermediarios y/o metabolitos inestables,reactivos, no selectivos y t%u00f3xicos, dando lugara la aparici%u00f3n de variabilidad entre pacientesdebido a polimorfismos gen%u00e9ticos; ysaturaci%u00f3n, inducci%u00f3n o inhibici%u00f3n dedeterminadas isoenzimas del CYP450, lo quelleva a interacciones f%u00e1rmaco-f%u00e1rmacopotencialmente da%u00f1inas. Por ello, ladeuteraci%u00f3n de una mol%u00e9cula farmacol%u00f3gicapodr%u00eda reducir o evitar la bioactivaci%u00f3n en su%u201cpunto caliente%u201d, desviando el metabolismode estas v%u00edas aberrantes y reducir la formaci%u00f3nde metabolitos reactivos. Sin embargo, debetenerse en cuenta que la deuteraci%u00f3n en unsitio de la mol%u00e9cula podr%u00eda desviar elcompuesto a otras rutas de biotransformaci%u00f3npoco conocidas o previsibles y aumentar elmetabolismo en otros sitios, lo que se conocecomo derivaci%u00f3n metab%u00f3lica. El deuterio tambi%u00e9n puede influir en loseventos qu%u00edmicos puros que implican un pasode escisi%u00f3n C%u2013H (C%u2013D), como laenantiomerizaci%u00f3n, un fen%u00f3meno importanteen el contexto de los cambios quirales. Ladeuterizaci%u00f3n se ha venido utilizando como unmedio para estabilizar, aislar, caracterizar ytambi%u00e9n administrar estereois%u00f3meroespec%u00edficos, mejorando as%u00ed la utilidadterap%u00e9utica de los f%u00e1rmacos que originalmenteeran configuracionalmente inestables.Aunque hasta ahora se consideraba que lasustituci%u00f3n de H a D influye poco en lapotencia de interacci%u00f3n bioqu%u00edmica o en elperfil de selectividad de una mol%u00e9cula, dadoque las propiedades electr%u00f3nicas, la forma, eltama%u00f1o y la flexibilidad est%u00e9rica del an%u00e1logodeuterado son muy similares a las de sucontraparte no deuterada. Sin embargo,algunos informes recientes han cuestionadoesto, argumentando que el D en realidadpodr%u00eda ser capaz de modular las interaccionesDeuterio en Farmacolog%u00edaSantiago Cu%u00e9llar Rodr%u00edguez 467 An. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba4 (2024) %u00b7 pp. 449-470