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(32). Esto llevó al Dr. Wakita del Metropolitan Institute de Tokio y ANALES
responsable de la caracterización inicial de los replicones a colaborar RANF
con diferentes equipos en el mundo para tratar de producir virus
infeccioso gracias a un clon molecular completo de JFH-1. Se toma- www.analesranf.com
ron diversas estrategias, tanto la transfección de genomas completos
de JFH-1 como de quimeras de la replicasa de JFH-1 con regiones Además, nuevas generaciones de replicones en los que el
estructurales de otros genotipos (33,34). En el caso del equipo del marcador del primer cistrón de los replicones ha sido sustituido por
galardonado Dr. Rice, se empleó una quimera con otro virus del marcadores fácilmente medibles, como el gen de la luciferasa o de
mismo genotipo, logrando el rescate de virus infeccioso tanto en una proteína fluorescente, han permitido cribar colecciones de com-
cultivo celular como en modelos de infección con chimpancés (35,36). puestos sin necesidad de conocer la diana molecular. En este sentido,
Otros grupos publicaron simultáneamente este hallazgo, que per- los inhibidores más potentes en el arsenal terapéutico frente al HCV,
mitió por primera vez la propagación de HCV en cultivo celular (37). han sido descubiertos mediante cribado en un sistema basado en
Estos estudios animaron a otros expertos a incrementar la capacidad fenotipo, no sesgado a ninguna de las dianas moleculares conocidas
replicativa de sus clones moleculares hasta forzar su propagación (47). Por ejemplo, estudios de perfil genético a resistencia llevaron
en cultivo celular mediante la introducción de mutaciones adapta- a identificar a NS5A, una proteína multifuncional sin actividad en-
tivas. Gracias a estos clones moleculares infecciosos, se ha podido zimática conocida, como diana molecular de fármacos como dacla-
profundizar en el estudio tanto de aspectos básicos como más apli- tasvir o ledipasvir, esenciales en el tratamiento de la hepatitis C,
cados en el campo de la hepatitis C (38). pero sin un mecanismo molecular plenamente esclarecido a día de
hoy (47).
Si bien los clones moleculares infecciosos han sido muy
importantes para la generación de conocimiento fundamental sobre El cambio de paradigma en el tratamiento de la hepatitis
el virus, los sistemas de replicón puestos a punto por los grupos del C vino dado por la aprobación de un inhibidor de la actividad poli-
Dr. Rice y del Dr. Bartenschlager han sido instrumentales para que merasa de NS5B, sofosbuvir, en forma de precursor del principio
en la actualidad se esté considerando la erradicación del virus de activo que aseguraba un enorme incremento en la eficacia de ver-
la hepatitis C mediante terapias con antivirales de acción directa siones anteriores de los inhibidores basados en nucleósidos modi-
(39). La identificación de las actividades proteasa y polimerasa en ficados (48). Dicho antiviral de acción directa fue el primero en ser
NS3/4A (40) y NS5B respectivamente y la determinación de sus es- aprobado para su uso en ausencia de interferón en la terapia. La
tructuras tridimensionales (41-43) permitió iniciar el camino para concepción y síntesis del sofosbuvir, la llevó a cabo el Dr. Sofía, lo
el diseño de compuestos antivirales frente a estas dianas virales que le valió junto a los desarrolladores de los replicones subgenó-
(44). No obstante, los modelos de replicación en replicones han micos de HCV, los Dres. Rice y Bartenschlager el Premio Lasker en
aportado varias ventajas adicionales. En primer lugar, permitieron 2016 (http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-
validar compuestos seleccionados en ensayos enzimáticos in vitro, replicon-system-and-drug-development/). Sofosbuvir, en combi-
verificando que fueran efectivos en un sistema celular donde los nación con otros fármacos frente a la proteasa o NS5A
complejos de replicación podrían no alcanzarse, al encontrarse en anteriormente mencionados, permitió dejar atrás la era de los tra-
complejos de replicación membranosos dentro de la célula (45). En tamientos basados en interferón, tratamientos largos, de baja efi-
segundo lugar, los replicones permitieron acelerar el estudio de me- cacia y plagados de efectos secundarios, y abrir la era de los
canismos de acción y de determinar los perfiles de resistencia a los antivirales de acción directa (DAA), con tasas de éxito cercanas al
fármacos. Esto se debe a la posibilidad de imponer una doble pre- 100% en todas las poblaciones tratadas con un tratamiento oral de
sión selectiva de manera experimental: i) sobre el gen marcador 8-12 semanas (44,45). Este hecho ha llevado a la OMS a elaborar
presente en el replicón para forzar la selección de replicones fun- un plan ambicioso de erradicación del virus de la hepatitis C, con el
cionales; ii) sobre la diana terapéutica viral, en presencia de canti- objetivo de reducir la incidencia en un 80% y mortalidad asociada
dades crecientes de compuesto antiviral, de forma que se seleccionan a hepatitis C en un 65% para el año 2030, con un amplio arsenal
replicones portadores de mutaciones de escape para dicho com- de antivirales de acción directa como única herramienta terapéutica.
puesto. Esto ha permitido determinar la barrera genética a resis- En España, se ha elaborado un Plan Estratégico Nacional para la
tencia frente a distintos fármacos, así como las mutaciones asociadas eliminación de la hepatitis C en los que ya se han tratado unos
a resistencia, una información de gran relevancia clínica a la hora 144.000 pacientes con una tasa de curación del 95%
de diseñar las combinaciones de fármacos para los tratamientos .(https://www.mscbs.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisi-
(46). bles/-hepatitisC/PlanEstrategicoHEPATITISC/home.htm).
Scientific session held on november 26, 2020 to commemorate A pesar de la calidad y cantidad de los DAA disponibles,
el éxito de los planes de erradicación de la OMS pasan por la im-
296 the nobel awards in physiology or medicine and in chemistry 2020 plementación de diversas políticas sanitarias que incluyen el control
Juan Ramón Lacadena, Pablo Gastaminza, Lluis Montoliu de calidad de los bancos de sangre así como políticas activas de re-
An. Real Acad. Farm. Vol. 86. Nº4 (2020) · pp. 287- 310 ducción de daño en individuos adictos a drogas inyectables, entre
