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catecolaminas (23). Uno de los SNP más estudiados es el
G472A (rs4680), cuya presencia se ha asociado con una
reducción de 3-4 veces la actividad de la enzima (24) y
con un aumento de la densidad de receptores mu (25),
necesitando menos dosis de morfina para aliviar el dolor
(26).
Gen ß-arrestina 2 (ARRB2)
El gen ß-arrestina 2 (ARRB2) se expresa en múltiples
tejidos y órganos, especialmente tiene un alto nivel de
expresión en el cerebro. El SNP C8622T, podría contribuir
a la variabilidad interindividual en la respuesta a la
deshabituación con metadona (27).
1.2.e. Gen del citocromo p-450 CYP2D6 (CYP2D6)
Este gen codifica la enzima CYP2D6, perteneciente al
citocromo P450 y que está implicada en el metabolismo de
numerosos opioides (28). Según las alteraciones
principales del gen (2D6*2, *4, *10, *3, *6, *10, *35, *41,
*17, *29, *5, 2D6xN, *4x2) que presente un individuo,
presentará un fenotipo metabólico concreto que se divide
en: metabolizadores lentos, extensivos o ultra-rápidos. Un
metabolismo excesivamente lento o rápido puede
desencadenar la falta de eficacia del fármaco o la aparición
de efectos adversos (29).
En base a lo comentado en la introducción y a los
antecedentes sobre el tema, surgieron las hipótesis de si es
efectivo el protocolo de deshabituación de opioides en
pacientes con dolor crónico no oncológico que han
desarrollado dependencia iatrogénica, y si los
polimorfismos en genes clave de la farmacodinámica y
farmacocinética de los opioides, pudieran tener una
influencia en la respuesta al tratamiento opioide por parte
del paciente, en términos de eficacia y seguridad.
1.3. Objetivos
El objetivo general fue evaluar la efectividad de la
deshabituación de opioides por dependencia iatrogénica en
pacientes con DCNO, de origen musculoesquelético, de
nuestra unidad, analizando marcadores genéticos de
respuesta a la deshabituación a opioides.
Objetivos específicos:
- Describir las variables demográficas, que nos
permitirán realizar un análisis descriptivo de la población
objeto de estudio.
- Analizar la intensidad y alivio del dolor, junto a la
calidad de vida de los pacientes, los cuales nos indicarán si
se ha realizado correctamente la rotación a buprenorfina
sin SAO.
- Evaluar el grado de SAO y actividad global de los
pacientes.
- Analizar las variables farmacológicas para evaluar la
eficacia y seguridad del opioide
prescrito.
- Realizar un análisis genético de polimorfismos
relacionados con un perfil de vulnerabilidad a desarrollar
dependencia a opioides, utilizando un grupo control.
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J. Muriel et al.
2. MATERIAL Y MÉTODOS
2.1. Diseño del estudio
Se trata de un estudio observacional, prospectivo, de
evaluación de la vulnerabilidad genética en la efectividad
del protocolo de desprescripción individualizado (PDI), en
pacientes con dolor crónico no oncológico que han
desarrollado dependencia iatrogénica a opioides (n=88)
según los criterios del DSM-V. Para analizar la
distribución de genotipos de nuestra población y
relacionarla con la de la población general, se recogieron
datos del genotipo de pacientes pertenecientes al grupo
control de nuestra Unidad del Dolor (n=231).
Los criterios de inclusión fueron: 1. Pacientes con edad
superior a 18 años; 2. Pacientes con dolor crónico no
oncológico, remitidos a la consulta por dependencia a
opioides iatrogénica, que van a seguir el procedimiento
estándar según PDI de deshabituación de opioides; 3.
Pacientes con capacidad para poder cumplimentar los
formularios.
En cuanto a los criterios de exclusión, se consideraron:
1. Pacientes con edad inferior a 18 años; 2. Pacientes con
dolor crónico oncológico; 3. Pacientes con patología
psiquiátrica considerada significativa a criterio médico,
que pudiera interferir con el normal desarrollo del estudio.
El PDI consta de varias visitas, incluyendo la visita de
inclusión por parte de farmacología clínica y la
confirmación del diagnóstico de dependencia a opioides
por un facultativo de psiquiatría. Una vez confirmado, se
realizó el seguimiento clínico por parte de farmacología
clínica, con el soporte de investigadores y terapia
ocupacional. Durante esta fase se llevó a cabo el proceso
de desprescripción, incluyendo: retirada de opioides de
liberación rápida, retirada de fármacos duplicados,
rotación a buprenorfina ó tramadol y/o disminución
gradual de dosis. Todo ello dependiendo de la evolución y
el criterio clínico.
Según su respuesta, a los pacientes que finalizaron con
éxito el PDI se les designó por “respondedores”, mientras
los que no finalizaron con éxito el PDI, se consideraron
“no respondedores”, basándose en: (i) el paciente
abandona el PDI, (ii) el diagnóstico de dependencia a
opioides persiste, (iii) la conducta de uso aberrante del
opioide persiste o (iv) el paciente no ha logrado una
reducción de al menos el 30 % de la dosis equivalente de
morfina diaria de opioides.
2.2. Variables analizadas
Los datos de las diferentes variables se recogieron en el
cuaderno de recogida de datos correspondiente a cada
paciente para su posterior registro en la base de datos del
proyecto.
2.2.a. Variables descriptivas.
Se procedió al registro de datos demográficos (edad,
sexo, etnia), y se describió el perfil genético (nativo,
heterozigoto, variante) de los pacientes, así como el
fenotipo metabólico extraído del análisis de las variantes
del gen CYP2D6 (2D6*2, *4, *10, *3, *6, *10, *35, *41,
*17, *29, *5, 2D6xN, *4x2).
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