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Effectiveness and pharmacogenetics in a deprescription protocol in chronic pain patients and iatrogenic opioid dependence
aproximadamente el 80 % de la consulta en nuestro medio.
Se acepta que el dolor crónico es aquel que persiste
durante más de 3 a 6 meses (más que el tiempo normal de
curación previsto), no habiéndose resuelto con los
tratamientos efectuados, incluso considerándose
adecuados. Su persistencia se asocia con cambios de la
personalidad y depresión convirtiéndose el dolor, no ya en
un síntoma como en el caso del dolor agudo, sino en una
enfermedad por sí misma.
Los analgésicos opioides constituyen un grupo de
fármacos con un gran interés terapéutico debido a su
afinidad selectiva por los receptores opioides (mu (µ),
delta (d), kappa (?) y nociceptina), de cuya activación se
deriva analgesia de alta intensidad.
El sistema opioide endógeno se encarga de diversas
funciones fisiológicas, incluyendo la regulación del dolor
(inhibiendo la respuesta al estímulo doloroso). A su vez,
tiene un papel muy relevante en el circuito cerebral de
recompensa produciendo un incremento de la liberación de
dopamina en el núcleo accumbens, principalmente
mediante la inhibición de las interneuronas GABAérgicas
del área tegmental ventral (3).
Los fármacos opioides poseen propiedades analgésicas
de alto interés terapéutico en el tratamiento del dolor
crónico. Sin embargo, con cierta frecuencia (3-25 % de los
casos) pueden generar cuadros de dependencia. Se trata de
un fenómeno complejo en el que intervienen al menos tres
factores que contribuyen a la vulnerabilidad individual a
desarrollar dependencia: factores ambientales como el
entorno familiar, social, agentes estresantes externos, etc.; 1.2.a. Gen receptor opioide mu (OPRM1)
Propiedades farmacológicas de los opioides (implicación
el circuito dopaminérgico de recompensa); y genéticos,
que tienen un peso aproximadamente entre el 40 % y 60 %
en el riesgo a desarrollar dependencia (4).
1.1. Protocolo de desprescripción a opioides
El trastorno por dependencia se caracteriza por un
síndrome específico de abstinencia a opioides (SAO) que
se produce por el cese abrupto, reducción rápida de dosis,
disminución de niveles en sangre del medicamento, y/o
administración de un antagonista. En este contexto, los
tratamientos de deshabituación son procesos terapéuticos
destinados a conseguir la abstinencia del consumo del
fármaco, mediante su interrupción brusca o gradual,
utilizando un conjunto de medidas farmacológicas e
higiénico-dietéticas que alivien la sintomatología derivada
de la abstinencia (5). Con el objetivo de aliviar estos
síntomas al máximo y así favorecer la motivación y
adhesión de los pacientes a los tratamientos de
deshabituación, se aconseja seguir un plan habitual de
retirada del fármaco en combinación con el uso
programado de fármacos coadyuvantes siguiendo la
práctica clínica habitual (5), al que nosotros nos hemos
referido como Protocolo de Desprescripción
Individualizado (PDI) y que sigue el siguiente esquema:
1) Calcular las necesidades analgésicas de las 24 horas
previas. 2) Convertir estas cantidades a las dosis
equianalgésicas utilizando la tabla de conversión y diseñar
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el PDI de descenso del opioide previo en cada consulta
médica. 3) Pautar medicación de rescate.
En nuestra unidad, según PDI, suele utilizarse de forma
rutinaria buprenorfina en formulación transdérmica ya que
tiene un mecanismo de acción dual (agonista/antagonista)
y tramadol (6). El efecto analgésico de la buprenorfina se
debe a su actividad de agonista parcial en los µ-receptores
opioides y de antagonista en los ? (7). Debido a sus
características farmacocinéticas y farmacodinámicas, el
riesgo de abuso es bajo.
1.2. Farmacogenética y dependencia iatrogénica a
opioides
La farmacogenética estudia la relación entre la
secuencia del ADN con la variabilidad interindividual de
respuesta a un fármaco determinado. En el caso de los
fármacos opioides, se ha reportado a menudo la existencia
de una gran variabilidad de respuesta a su tratamiento,
concretamente entre un 10-30 % de los pacientes no
responden al tratamiento, ya sea por pérdida del efecto
analgésico o por la aparición de reaccione adversas (8-10).
En los últimos años, se ha demostrado que determinados
polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNP) en
genes clave pueden tener un papel importante en la
interacción, distribución y eliminación del fármaco
opioide. El estudio farmacogenético de estos SNP ayudaría
a ajustar la dosis en los tratamientos de mantenimiento en
pacientes con dependencia a opioides, minimizando los
efectos adversos y mejorando su eficacia (11-13).
El OPRM1 codifica para el receptor opioide mu, que es
la diana principal de las moléculas opioides. El SNP más
estudiado en el campo del dolor es el A118G (rs1799971),
el cual conduce la pérdida de un sitio de N-glicosilación en
la región extracelular del receptor (8, 14). Algunos
estudios señalan que pacientes portadores del alelo G
requieren significativamente más dosis de morfina o
fentanilo para alcanzar la analgesia (15, 16).
1.2.b. Gen receptor opioide delta (OPRD1)
El gen OPRD1 codifica el receptor opioide d, que tiene
a las endorfinas como principal ligando endógeno. El
polimorfismo T921C (rs2234918) ha mostrado resultados
dispares, desde su posible asociación con dependencia a
heroína en poblaciones occidentales (17), hasta resultados
negativos de análisis realizados en otras poblaciones (18).
1.2.c. Gen de la Glicoproteína-P (ABCB1)
La glicoproteína-P (P-gp) es un miembro de la
subfamilia B perteneciente a la superfamilia ATP-Binding
cassette, codificada por el gen ABCB1 (19). La P-gp es
una bomba de eflujo de fármaco que también funciona
como un transportador en la barrera sangre-cerebro (20).
El polimorfismo C3435T (rs1045642) provoca una
mutación silenciosa (21), pudiendo influir en la regulación
de la expresión y función proteica (22).
1.2.d. Gen catecol-o-metiltransferasa (COMT)
La catecol-O-metiltransferasa es una enzima codificada
por el gen COMT, encargada de degradar las
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