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Telomere function and sirtuins 1 and 6 in colorectal cancer from obese and non-obese patients. Clinical correlations
1. INTRODUCCIÓN la obesidad. Debido a esto, numerosos datos
epidemiológicos relacionan la obesidad con un incremento
Los telómeros son un complejo DNA-proteínas en el riesgo de desarrollar cáncer, entre ellos el cáncer
localizados en los extremos de los cromosomas lineales de colorrectal (CCR), debido a que la inflamación subclínica
las células eucariotas. El DNA telomérico es un DNA derivada de la grasa visceral puede incidir directa o
bicatenario, no codificante, que contiene un número indirectamente en el microambiente tumoral (5, 6).
variable de secuencias 5’-(TTAGGG)n-3’ repetidas en
tándem, seguido de un extremo monocatenario (facilita la Las células tumorales, de manera general, cuentan con
formación de la estructura de “T-loop” que impide que los secuencias teloméricas acortadas. Este acortamiento es
telómeros sean reconocidos por la maquinaria de propuesto como un mecanismo antitumoral, puesto que
reparación DNA Damage Responsive o DDR). En evita que células con disfunción telomérica proliferen y
humanos, las proteínas asociadas a los telómeros se sufran importantes aberraciones cromosómicas. Sin
denominan complejo sheltering y lo constituyen 3 embargo, si los mecanismos de control no funcionan
subunidades llamadas TRF1 y 2 (se unen a las secuencias correctamente, el acortamiento telomérico genera una
TTAGGG), y POT1 (se une al extremo monocatenario de elevada inestabilidad cromosómica, lo cual es una
los telómeros), además de otras proteínas adicionales tales característica principal del cáncer. Como consecuencia, en
como TIN2, TPP1 o RAP1 (forman un complejo que una selección posterior de células tumorales se reactivaría
permite a la maquinaria DDR discernir entre la región la telomerasa, que garantizaría un potencial replicativo
telomérica y regiones dañadas del DNA). Por ello, los ilimitado (7). La telomerasa es un complejo
telómeros constituyen uno de los principales elementos ribonucleoproteico encargado de sintetizar las repeticiones
necesarios para la estabilidad genómica (1, 2). de DNA telomérico en el extremo 3’ de los cromosomas
lineales. Para ello presenta acción transcriptasa reversa
Además, los telómeros también regulan la expresión gracias a una subunidad denominada TERT (codificada
génica mediante el silenciamiento de genes localizados por el gen hTERT en el cromosoma 5 en humanos) y a un
componente RNA llamado hTERC (codificado en
cerca de los estos (suceso denominado Telomere humanos por el gen hTERC en el cromosoma 3) que actúa
Position Effect o TPE) y a través de regiones como molde para la síntesis de dicho DNA. La telomerasa
también participa en la regulación de la expresión génica,
teloméricas que contienen repeticiones de RNA llamadas proliferación celular y apoptosis, adhesión y migración
TERRA (ncRNA que se transcribe a partir de DNA celular (2). Además de la telomerasa, aproximadamente el
telomérico gracias a la RNA polimerasa II) que participan 15% de los tumores humanos mantienen sus telómeros
en la regulación de la telomerasa, organización de la mediante un mecanismo alternativo a la enzima
heterocromatina de los telómeros, regulación de la denominado ALT (Alternative Lengthening of Telomeres),
expresión génica y activación del sistema DDR en basado en procesos de recombinación del DNA donde la
telómeros disfuncionales (2). región telomérica de un cromosoma puede ser translocada
a la región telomérica de otro cromosoma, con
En la población humana normal, la longitud de los intervención de proteínas de reparación del DNA como el
telómeros es heterogénea, ya que varía entre 5 y 15 kb, complejo MRN, ATRX o BRCA1 (8).
estando influenciada por factores tanto genéticos como
ambientales (3). Sin embargo, en cada proceso mitótico, Sin embargo, actualmente la regulación y dinámica del
los telómeros se acortan en un promedio de 50-150pb mantenimiento de los telómeros no está completamente
como consecuencia del problema de la replicación establecida, ya que en células que adquieren
terminal: en cada ciclo de división celular, los telómeros oncogenicidad, este acortamiento tiene función supresora
se acortan dada la incapacidad de las DNA polimerasas puesto que limita su capacidad replicativa, pero en
convencionales de poder completar la replicación de los ausencia de aquellas moléculas relacionadas con
extremos de las nuevas cadenas de DNA. Este senescencia celular generaría una inestabilidad genómica
acortamiento provoca que los extremos de los telómeros se que contribuiría al avance del proceso tumorigénico (9).
“desacoplen” y aparezca inestabilidad genómica, aunque la
célula cuenta con dos “barreras” de protección, Teniendo en cuenta que la obesidad severa se asocia
denominadas senescencia replicativa y crisis. La primera con un estado de inflamación crónica, resulta importante el
se caracteriza por la inhibición de la proliferación celular papel que puedan desempeñar las sirtuinas. Son una
que, si es superada, la célula pasa a un periodo de división familia de proteínas con actividad desacetilasa NAD+
celular extendido y se llega a la segunda “barrera” o dependiente y mono-[ADP-ribosil] transferasa que tienen
estadio de crisis, donde los cromosomas pueden llegar a como principal función la detección de cambios en el
fusionarse y desencadenar muerte celular por apoptosis estado redox de las células provocados por estrés
(4). Si esto no se consigue, la célula puede sufrir una (oxidativo, metabólico, genotóxico, etc.). En mamíferos, la
transformación oncogénica, lo cual está directamente familia de sirtuinas está integrada por 7 miembros (SIRT1-
relacionado con la salud y la esperanza de vida de los 7) que difieren en su localización, actividad y funciones:
individuos. La disfunción telomérica ha sido asociada con SIRT1, 6 y 7 se localizan principalmente en el núcleo;
un incremento en la incidencia de diferentes enfermedades, SIRT2 y 3 en el citoplasma y mitocondria respectivamente
entre ellas destaca el cáncer, si bien son muchas las (aunque presentan niveles limitados en el núcleo); y SIRT4
patologías humanas que se caracterizan por la presencia de
telómeros acortados, tales como enfermedades cardiacas o
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