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similares a los obtenidos en roedores de laboratorio. Se sabe
que el cuerpo humano se adapta a la DR de forma que el
individuo no pasa hambre ni siquiera aunque combine DR
con ejercicio. Por otra parte, se ha visto que restringiendo
sólo la ingesta de proteínas sin necesidad de disminuir las
calorías (PR), también aumenta la longevidad y lo mismo
ocurre disminuyendo la ingesta de un único aminoácido, la
metionina (MetR), mientras que no hay evidencias de que la
restricción de carbohidratos o de grasas modifique la
longevidad. El aumento de la longevidad conseguido con
PR y MetR es aproximadamente la mitad del obtenido
haciendo DR al 40 %, pero la ventaja es que no hay que
disminuir la cantidad total de ingesta. Podemos comer
cuanto queramos y basta con restringir sólo las proteínas
para obtener aún un beneficio sustancial, un 20 % de
aumento de longevidad. Esto es interesante también porque
se sabe que la ingesta proteica de los humanos en las
sociedades desarrolladas es varias veces superior a la
cantidad recomendada por día, lo que indica que existe un
amplio margen para su disminución. Además, si la MetR se
hace al 40 % no se produce retraso del crecimiento en
animales inmaduros, cosa que sí ocurre con la DR al 40 %.
Las tres restricciones, DR, PR y MetR, han demostrado
también disminuir las enfermedades degenerativas asociadas
al envejecimiento como cánceres, cardiovasculares,
demencias seniles, inmunitarias, etc. y mejorar los
descensos en funcionalidad asociados a la edad e
indicadores biológicos asociados a la morbilidad de muchas
enfermedades, todo lo cual indica que retrasan el proceso
endógeno del envejecimiento.
LA RAPAMICINA, EL PRIMER FÁRMACO
QUE AUMENTA LA LONGEVIDAD EN
MAMÍFEROS
Puesto que se había sostenido que muchas sustancias
podrían tener efectos antienvejecimiento, para aclararlo los
institutos de salud de los EEUU (NIH) lanzaron un
programa llamado ITP (Intervention Testing Program) para
ponerlas a prueba simultáneamente en tres laboratorios
diferentes e independientes. Los resultados demostraron que
muchas de esas substancias no aumentaban la longevidad de
los mamíferos, excepto una sola de ellas, la rapamicina. La
rapamicina es el primer y de momento el único fármaco en
la historia que ha demostrado aumentar la longevidad
136 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
Gustavo Barja de Quiroga
máxima en ratones de laboratorio. Su efecto es aún un poco
menor que el de la PR, pues aumenta la longevidad un 14 %
cuando se usa a la dosis más óptima. Se sabe que su acción
se debe a que la rapamicina inhibe la proteína de
señalización celular del envejecimiento mTOR. La MetR, la
PR y la DR tienen efectos mayores sobre la longevidad que
la rapamicina porque inciden en otras vías de señalización
celular además de en mTOR.
ESTRÉS OXIDATIVO MITOCONDRIAL,
RESTRICCIONES DE DIETA Y RAPAMICINA
De modo análogo a lo que ocurre entre especies, se sabe
que todos los tipos de restricciones de dieta que aumentan la
longevidad (DR, PR y MetR) disminuyen la intensidad de
producción mitocondrial de ROS y el daño oxidativo al
ADN mitocondrial, cosa que no ocurre al restringir las
grasas o los carbohidratos de la dieta. Es decir, que ocurre lo
mismo con la longevidad y con la producción mitocondrial
de ROS y el responsable de que este parámetro aumente es
la proteína de la dieta, y más concretamente un solo
aminoácido: la metionina. Es muy interesante que el único
fármaco conocido que aumenta la longevidad de los
mamíferos, la rapamicina, también disminuye la producción
mitocondrial de ROS. De hecho consigue revertir por
completo el aumento de dicha producción desde los ratones
jóvenes a los de mediana edad y hace lo mismo con la
acumulación de fragmentos de ADNmt en el ADN nuclear,
disminuyendo así el daño que dichos fragmentos vimos
antes que causaban en el genoma nuclear durante el
envejecimiento.
En resumen, todas las manipulaciones conocidas que
aumentan la longevidad de los mamíferos, la DR, la PR, la
MetR y la rapamicina (Figura 5), disminuyen la producción
mitocondrial de ROS. Y curiosamente, el sitio donde lo
hacen no es cualquiera. En los cuatro casos dicha
disminución ocurre en el complejo I de la cadena
respiratoria mitocondrial, concretamente en su dominio
hidrofílico dirigido hacia el interior de la mitocondria donde
se sitúa el ADNmt. Es muy interesante que en las especies
especialmente longevas en las que se ha estudiado, las aves,
se ha encontrado lo mismo: su menor producción de ROS
ocurre también exclusivamente en el complejo I.