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día era el más adecuado para realizar actividad física con Marta Garaulet Aza, Purificación Gómez Abellán
el fin de mantener una buena salud del sistema circadiano.
En este sentido, nuestro grupo de investigación ha Otros estudios indican que determinadas mutaciones en
estudiado la influencia de la actividad física realizada por los genes reloj se relacionan con un elevado riesgo de
la mañana o por la tarde sobre la ritmicidad circadiana, padecer ciertas enfermedades, como el envejecimiento
mediante el estudio de la temperatura corporal, prematuro, demostrado por Kondratov y cols. (14). En este
considerada un marcador para evaluar el ritmo circadiano estudio, los ratones Bmal1 (-/-) tuvieron una menor
y para identificar sus posibles trastornos. esperanza de vida (esperanza de vida media de los
animales mutantes fue de 37 semanas vs. 120 semanas en
Los participantes realizaron actividad física controlada los animales silvestres) y presentaron varios síntomas de
(45 minutos de carrera continua) durante 7 días por la envejecimiento prematuro, como sarcopenia, alteración de
mañana y otra semana por la tarde (los resultados se los porcentajes de linfocitos o empeoramiento de visión
compararon con una semana control en la que no se realizó entre otros (14).
actividad). El trabajo mostró que, en base a los efectos
observados en el ritmo circadiano, la realización de la 5. OBESIDAD Y GENES RELOJ
actividad física intensa durante la noche podría no ser tan
beneficiosa como la actividad realizada durante la mañana En humanos las mutaciones son muy raras y poco
(11). frecuentes. Sin embargo, es mucho más común tener
variaciones genéticas en un solo nucleótido (SNP) en una
4.3. Factores endógenos posición específica del genoma. Estas variaciones están
presentes en más del 1 % de la población general y en ellas
Existen otros factores endógenos o internos, y estos subyacen las diferencias en nuestra vulnerabilidad a ciertas
producen CD por la alteración de la maquinaria central del enfermedades como la obesidad.
reloj circadiano molecular. Las proteínas reloj BMAL1,
PER2 y CLOCK, entre otras, tienen un papel específico en 5.1. Gen CLOCK
nuestra fisiología, así como en el funcionamiento del reloj
circadiano molecular. Fallos en estas proteínas o en los En este sentido, Sookoian y cols. en 2008 publicaron
genes reloj asociados a ellas pueden producir la CD. por vez primera que las diferentes variantes del gen
CLOCK se asociaban con la obesidad, especialmente con
Fallos en el reloj central: Mutaciones en animales de la obesidad abdominal (15). Además, Scott y cols. en el
experimentación mismo año confirmaron esta hipótesis al demostrar que
una variante génica CLOCK podría desempeñar un papel
En relación a los genes reloj, numerosos estudios en el desarrollo del síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y
realizados en animales de experimentación con mutaciones enfermedades cardiovasculares (16).
en los genes reloj han demostrado la relación entre estas
mutaciones y futuros fallos en el sistema circadiano y el Posteriormente, nuestro grupo de investigación replicó
desarrollo de enfermedad. En este sentido, los animales los resultados de Sookoian y Scott y además demostramos
con mutaciones en los genes reloj mostraron mayor riesgo que diferentes variantes genéticas de los genes reloj se
de desarrollar ciertas enfermedades como problemas relacionaban con la obesidad y otras enfermedades
cardiovasculares, cáncer u obesidad (5). relacionadas, tales como el síndrome metabólico. Por
ejemplo, determinados SNPs del gen CLOCK (rs3749474,
Uno de los primeros estudios que mostró el efecto de rs4580704 y rs1801260 (3111T>C)) se asociaron con el
las mutaciones genéticas y la enfermedad crónica fue el índice de masa corporal (IMC), consumo de energía, y
dirigido por Turek y cols. en 2005 (12). Este estudio diferentes variables relacionadas con la obesidad (17). De
demostró que los ratones mutantes knock-out hecho, nuestros resultados mostraron, en general, que los
homocigóticos para Clock presentaban alterados los ritmos portadores de los alelos menores comieron más, comieron
de ingesta siendo hiperfágicos y obesos, y además más grasa, y eran más obesos. Por otro lado, los portadores
desarrollaban Síndrome Metabólico (SMet) caracterizado del alelo menor (A) de CLOCK rs4580704 tenían un
por hiperleptinemia, hiperlipidemia, esteatosis hepática, menor riesgo de desarrollar diabetes (31 % menor) e
hiperglucemia e hipoinsulinemia. Este estudio fue crucial hipertensión (46 % menor) que los no portadores (17).
para el conocimiento de la relación entre obesidad y Además, la variante genética de CLOCK rs1801260
cronodisrupción, y ha constituido la base de estudios (3111T>C) se asoció con un aumento de obesidad y con
posteriores tanto fisiológicos como clínicos y una menor pérdida de peso (18). Por otra parte, la
epidemiológicos sobre obesidad, SMet y cronobiología. proporción de sujetos que dormían menos de 6 horas por
Sin embargo, en este sentido existe cierta controversia día fue mayor entre los sujetos con la variante menor C de
entre diferentes estudios. Por ejemplo, Kennaway y cols. este polimorfismo que los no portadores (59 % vs. 41 %)
mostraron que la mutación (Delta19) del gen Clock en este (19). Algunas de estas asociaciones se explican
caso no producía obesidad, si no que por el contrario, los funcionalmente por la presencia de un polimorfismo que
autores encontraron una cantidad reducida de ácidos implica un cambio en la estructura del ARNm que conduce
grasos libres en plasma y una elevada sensibilidad a la a su vez a un cambio en la expresión génica, este es el caso
insulina, junto a una elevación de la adiponectina del polimorfismo del gen reloj CLOCK rs3749474 (20). La
plasmática, siendo ésta una citoquina anti-inflamatoria y mayoría de estos nuevos resultados se replicaron en dos
protectora (13). poblaciones diferentes (Mediterránea y de América del
Norte) con diferentes antecedentes genéticos y hábitos
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