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Genetics and epigenetics of obesity
interindividual en la respuesta a la dieta o incluso si los sobre la composición corporal de la descendencia,
efectos protectores observados como media en la
población de la dieta mediterránea son favorables para
todas las personas o existen grupos de individuos que no se humanos son obviamente más escasos, pero existe la
beneficiarían o que se beneficiarían más de una dieta
mediterránea, por lo que es necesario proseguir las
investigaciones. Actualmente los genes más relevantes
asociados a obesidad común, son además del gen FTO, los
genes: MC4R, FAIM2, NEGR1, BDNF, NRXNB,
TFAP2B, SH2B1, APOA2, PLIN1, etc., sin embargo para
la mayoría de los genes descubiertos no se conocen bien
las modulaciones ambientales (16). De todos los factores
ambientales, además del ejercicio, la dieta es el que se ha
mostrado más relevante. Esto ha dado lugar al nacimiento
de una disciplina, la genómica nutricional, que engloba
nutrigenética y nutrigenómica, y que tiene un papel muy
relevante en la etiología de la obesidad al estudiar las
interacciones entre el genoma y la dieta en los fenotipos
relacionados con obesidad, tal como detallaremos más
adelante (7).
3. EPIGENÓMICA Y OBESIDAD
La epigenética hace referencia a todas las
modificaciones o elementos reguladores que puede tener el
código genético sin implicar un cambio de base en la
secuencia de ADN. Se podría definir como el estudio de
cambios en la función génica que se producen sin un
cambio en la secuencia del ADN y, a medida que pasa el
tiempo, esta disciplina está siendo considerada como más
relevante en la etiología de las enfermedades
cardiovasculares y de la obesidad (17). Existen distintos
tipo de regulaciones epigenéticas. Entre ellos el más
reconocido son los cambios en la metilación del ADN,
pero también son relevantes la modificación de histonas y
los mecanismos mediados por RNAs no codificantes, entre
ellos los microRNAs. La regulación por microRNAs
(pequeños trozos de RNA de cadena simple con un tamaño
aproximado entre 20 y 25 nucleótidos que no codifican
proteínas) está avanzando notablemente y se les da cada
día más importancia reguladora en la expresión de genes
relacionados con las enfermedades metabólicas y
cardiovasculares (18). Se sabe que se pueden unir al RNA
mensajero bloqueando su función con lo cual se expresa
menos o no da lugar a la proteína y pueden ser modulados
por distintos componentes de la dieta. Varios
investigadores describieron algunos de los primeros
vínculos entre el impacto del ambiente sobre el desarrollo
fetal y las asociaciones posteriores con enfermedades
relacionadas con la edad como las ECV (19, 20, 21). Los
resultados de otros estudios, como los provenientes de la
hambruna holandesa y de los cambios estacionales en
Gana, han proporcionado evidencias más mecanicistas
sobre los procesos que conectan la epigenética y los
factores ambientales tales como la ingesta dietética (22).
En estos momentos existe un gran auge en las
investigaciones encaminadas a definir la relación entre los junto con otras decenas de loci que consistentemente se
tres principales mecanismos y marcas epigenéticas y la
obesidad. En primer lugar, en lo referente a la metilación
del ADN, la mayor parte del conocimiento actual se ha
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llevado a cabo en modelos animales, y es en este contexto
donde primero se observó que la dieta de la madre influye
probablemente debido a cambios epigenéticos en genes
involucrados en el control metabólico. Los estudios en
observación de que gemelos idénticos dejan de serlo en
muchos casos con el paso de los años, lo que sugiere que
el medio ambiente hace que la expresión de genes
totalmente idénticos difiera significativamente y se
expresen diferentes fenotipos, debido precisamente a los
cambios epigenéticos influenciados por factores
ambientales.
La relación entre obesidad en los primeros años de
vida, la nutrición materna y la metilación ha sido
demostrada convincentemente en humanos por Godfrey et
al. (21). Estos investigadores utilizaron Sequenom
MassARRAY para medir, en el ADN del tejido del cordón
umbilical de recién nacidos sanos, el estado de metilación
de una serie de GC situados en la zona 5' de cinco genes
relevantes. La idea era relacionar el grado de metilación al
nacer con la dieta materna durante el embarazo y con la
adiposidad infantil a 9 años de edad. El estudio reveló que
las metilaciones de RXRA y de eNOS estaban
significativamente asociadas con la adiposidad y la
obesidad infantil, explicando> 25 % de la varianza de estos
fenotipos antropométricos. Específicamente, una ingesta
baja de hidratos de carbono por parte de la madre durante
el embarazo se asoció con una mayor metilación de
RXRA. Además, los investigadores buscaron replicación
en una segunda cohorte independiente en la que replicaron
la relación entre la ingesta de hidratos de carbono, la
metilación de RXRA en el cordón umbilical y la
adiposidad infantil. Por lo tanto, estos resultados apoyan la
noción, previamente sugerida por la hipótesis de Barker,
que un componente substancial del riesgo de enfermedad
metabólica tiene como base el desarrollo prenatal.
En los últimos años están aumentando los trabajos
realizados en grandes estudios poblacionales en los que se
han identificado genes diferencialmente metilados en
personas obesas y no obesas a través de las denominadas
técnicas de estudios de asociación de epigenoma completo
con los chips de metilación (23). Entre estos estudios
podemos citar por ejemplo el estudio GOLDN se
identificaron 8 regiones diferencialmente metiladas
asociadas a IMC y a perímetro de la cintura (24). Para
verificar la consistencia de estas asociaciones, se analizó
su metilación en otros dos estudios, “Framingham Heart
Study” (n?=?2.377) y “The Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC) study” (n?=?2.097). Con los
resultados de los tres estudios se realizó un meta-análisis y
se obtuvo que el mayor locus diferencialmente metilado
era el CPT1A (P?=?2,7 × 10(-43) para el IMC y 9,9 × 10(-23)
para el perímetro de la cintura). También se obtuvieron
asociaciones altamente significativas en el meta-análisis
para la metilación diferencial en PHGDH, CD38 y un
RNA largo no codificante (RNA 00263). Estos resultados,
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