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M.
C.
Avendaño
López

Independientemente
de
sus
efectos
sobre
el
tráfico
de
las
células
del

sistema
inmune,
fingolimod
también
tiene
efectos
beneficiosos
sobre
el
CNS,

aunque
todavía
no
se
conocen
bien.
En
la
reciente
publicación
de
Nature

Neuroscience
que
da
título
a
este
artículo,
se
ha
demostrado
que
se
acumula
en
el

hipocampo
de
los
ratones
y
que,
tras
penetrar
en
el
núcleo
celular,
análogamente
a

lo
que
ocurre
con
el
ligando
natural
S1P,
su
metabolito
fosforilado
(FTY720-­-P)

actúa
de
forma
análoga
a
S1P
(17),
inhibiendo
la
histona
desacetilasa
1
(HDAC1),

es
decir,
actúa
por
un
mecanismo
epigenético.
Los
grupos
amino
e
hidroxilo
de

FTY720-­-P
y
S1P
podrían
actuar
aquí
formado
un
quelato
con
el
Zn2+,
necesario

para
la
catálisis,
de
forma
análoga
a
otros
inhibidores
HDAC
que
poseen
un
ácido

hidroxámico,
por
ejemplo
SAHA.

Casi
todos
los
inhibidores
de
HDACs
inducen
la
expresión
del
gen

p21WAF1/CIP1,
que
origina
la
inhibición
de
la
formación
del
complejo
ciclina
D-­-
CDK4
y,
en
consecuencia,
la
parada
del
ciclo
y
la
diferenciación
celular.
Por
esta

razón
tienen
interés
en
el
desarrollo
de
fármacos
anticáncer
(18),
aunque
los

cambios
epigenéticos
en
un
gen
varían
según
sea
el
tipo
de
célula,
el
estado
de

desarrollo
y
la
edad
del
paciente.

Para
investigar
si
FTY720-­-P
puede
afectar
al
aprendizaje
y
a
la
memoria

como
otros
inhibidores
HDAC
(19),
se
utilizaron
ratones
inmuno-­-deficientes,
ya

que
el
sistema
inmune
tiene
efectos
complejos
en
el
aprendizaje
y
la
memoria
(20).

De
hecho
se
ha
comprobado
que,
tras
la
extinción
de
la
inmunidad
adaptable
en

ratones
adultos,
existe
una
relación
entre
la
ausencia
de
linfocitos
T
y
la
pérdida
de

la
función
cognoscitiva.
La
tranferencia
de
células
T
contra
autoantígenos
del
SNC

reduce
la
pérdida
de
neuronas
y
los
defectos
funcionales
post-­-traumáticos,
y
el

desarrollo
de
vacunas
mediadas
por
células
T
podría
ser
prometedor
para
el

tratamiento
de
las
demencias
asociadas
a
la
edad
y
de
otras
disfunciones

cognitivas
asociadas
al
declive
de
la
función
inmune
(21).
Los
autores
de
la
noticia

que
nos
ocupa
comprobaron
que
los
ratones
Sphk2-/-
(SphK2
“knockout”),

carentes
de
la
enzima
que
fosforila
a
esfingosina
y
a
fingolimod,
mostraban
una

disminución
en
la
extinción
del
miedo.
La
fosforilación
nuclear
de
FTY720
por

SphK2
permite
su
enlace
al
dominio
catalítico
de
las
HDAC1,
y
su
consiguiente

inhibición.
Esto
produce
un
aumento
en
la
acetilación
de
ciertas
histonas
que

puede
inducir
un
aumento
en
la
transcrpción
requerida
para
los
procesos
de
la

memoria
a
largo
plazo,
incluyendo
su
extinción
(Figura
6)
(22).

Por
lo
tanto,
fingolimod
fosforilado,
al
inhibir
HDACs
en
el
hipocampo,
es
el

responsable
de
la
extinción
del
miedo
observada
en
ratones,
y
podría
ser
útil
para

facilitar
la
supresión
de
memorias
asociadas
a
acontecimientos
adversos.
Todavía

no
se
sabe
si
tendrá
el
mismo
efecto
en
humanos
y
si
será
útil
en
el
tratamiento
del

TEPT.
Recientemente,
un
equipo
de
la
Universidad
Pompeu
Fabra
ha
demostrado

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