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P. 5
M.
C.
Avendaño
López
que
la
forma
biológicamente
activa
de
fingolimod
es
el
metabolito
fosforilado
(S)
FTY720--P,
el
cual
se
une
especialmente
a
los
receptores
de
esfingosina--1--fosfato
tipo
1
(S1P1) 1
en
los
timocitos
y
linfocitos,
produciendo
la
internalización
aberrante
de
dichos
receptores
y
dejando
a
la
célula
sin
receptores
disponibles
para
la
acción
del
ligando
endógeno
esfingosina
fosfato
(4).
Esto
impide
la
migración
de
los
leucocitos
a
los
tejidos
inflamatorios
periféricos
(5).
La
fosforilación
de
fingolimod
y
de
esfingosina
está
catalizada
por
la
enzima
esfingosina
cinasa
2
(SphK2)
(6),
que
da
lugar
a
los
metabolitos
activos
(S)
fingolimod
fosfato
y
esfingosina--1--fosfato
(S1P),
respectivamente
(Figura
2).
Ambos
compuestos
compiten
como
sustratos
por
esta
enzima
y,
a
su
vez,
sus
metabolitos
fosforilados
compiten
por
los
receptores
S1P.
Fingolimod
fosfato
es
agonista
de
los
5
subtipos
de
receptores
que
se
conocen
(S1P1–S1P5),
siendo
la
interacción
con
el
receptor
S1P1
particularmente
importante.
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Figura
2.--
Descubrimiento
y
mecanismo
de
acción
de
fingolimod.
El
paso
de
los
linfocitos
T
vírgenes
(Tn,
del
inglés
naive)
y
de
los
linfocitos
T
centrales
de
memoria
(TCM)
(7)
a
la
linfa
desde
los
ganglios
linfáticos
es
un
proceso
dependiente
de
los
receptores
S1P1
y,
cuando
estos
receptores
se
destruyen
por
la
acción
del
fingolimod,
los
linfocitos
quedan
retenidos
de
forma
reversible
dentro
de
los
ganglios.
La
estimulación
de
los
receptores
S1P1
1
Los
receptores
S1P
son
proteínas
con
7
dominios
de
transmembrana
acoplados
a
proteínas
G.
458
