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J.	
  R.	
  Lacadena,	
  J.	
  A.	
  Esteban,	
  B.	
  de	
  Pascual	
  

	
  
        Existen	
   numerosos	
   programas	
   que	
   permiten	
   realizar	
   este	
   tipo	
   de	
   cálculos,	
  

uno	
   de	
   los	
   más	
   utilizados	
   es	
   el	
   programa	
   ONIOM	
   (OurownN-­-LayeredIntegrated	
  
molecular	
   Orbital	
   and	
   molecular	
   Mechanics),	
   que	
   en	
   su	
   nombre	
   hace	
   alusión	
  
precisamente	
   a	
   la	
   construcción	
   en	
   capas,	
   como	
   la	
   cebolla.	
   El	
   desarrollo	
   de	
   las	
  
primeras	
   versiones	
   de	
   este	
   programa	
   se	
   debe	
   a	
   un	
   Español,	
   Feliu	
   Masera,	
   que	
   la	
  
Academia	
   Sueca	
   de	
   Ciencias	
   menciona	
   en	
   su	
   comunicado	
   tras	
   la	
   concesión	
   del	
  
Premio	
  Nobel	
  de	
  este	
  año(29).	
  

4.1.	
  La	
  primera	
  simulación	
  QM/MM	
  aplicada	
  a	
  una	
  enzima	
  

        Una	
   vez	
   más	
   los	
   galardonados	
   fueron	
   pioneros	
   en	
   la	
   utilización	
   de	
   esta	
  
metodología	
   para	
   el	
   estudio	
   de	
   sistemas	
   biológicos.	
   Consideraron	
   que	
   el	
   estudio	
  
detallado	
  del	
  mecanismo	
  de	
  una	
  reacción	
  enzimática	
  era	
  un	
  problema	
  importante.	
  	
  

        Seleccionaron	
   para	
   este	
   primer	
   estudio	
   la	
   lisozima,	
   una	
   conocida	
   enzima,	
  
sobre	
   la	
   que	
   se	
   habían	
   realizado	
   ya	
   numerosos	
   estudios	
   sobre	
   su	
   posible	
  
mecanismo	
   de	
   reacción(30)	
   y	
   había	
   diversas	
   estructuras	
   tridimensionales	
   del	
  
complejo	
  entre	
  la	
  lisozima	
  y	
  un	
  inhibidor	
  tri-­-N-­-acetyl	
  glucosamina	
  (tri-­-NAG)	
  y	
  en	
  el	
  
modelo	
  de	
  hexa-­-NAG,	
  sustrato	
  natural	
  dentro	
  del	
  sitio	
  activo	
  de	
  la	
  enzima(31).	
  

        En	
  concreto	
  estudiaron	
  la	
  estabilidad	
  del	
  ion	
  carbonio	
  intermedio	
  formado	
  
en	
   la	
   ruptura	
   por	
   la	
   lisozima	
   de	
   un	
   enlace	
   glucosídico.	
   Se	
   encontró	
   que	
   la	
  
estabilización	
  electrostática	
  constituía	
  un	
  factor	
  importante	
  que	
  podría	
  justificar	
  el	
  
incremento	
   en	
   la	
   velocidad	
   de	
   la	
   reacción	
   que	
   conduce	
   a	
   la	
   formación	
   de	
   este	
  
intermedio.	
  Los	
  factores	
  estéricos,	
  tales	
  como	
  la	
  tensión	
  del	
  sustrato	
  al	
  unirse	
  a	
  la	
  
lisozima,	
  no	
  parecen	
  contribuir	
  significativamente.	
  

        El	
   método	
   descrito	
   en	
   este	
   trabajo	
   considera	
   todo	
   el	
   sistema	
   enzima-­-
sustrato.	
   La	
   energía	
   y	
   la	
   distribución	
   de	
   carga	
   de	
   los	
   átomos	
   directamente	
  
involucrados	
  en	
  la	
  reacción	
  se	
  evaluaron	
  mediante	
  química	
  cuántica,	
  mientras	
  que	
  
la	
  superficie	
  de	
  energía	
  potencial	
  del	
  resto	
  del	
  sistema,	
  incluyendo	
  el	
  disolvente	
  se	
  
evaluó	
   con	
   métodos	
   clásicos.	
   Un	
   detalle	
   importante	
   del	
   método	
   es	
   que	
   el	
  
tratamiento	
  del	
  efecto	
  dieléctrico	
  debido	
  tanto	
  a	
  los	
  átomos	
  de	
  la	
  proteína,	
  como	
  al	
  
disolvente	
   (agua).	
   Su	
   modelo	
   dieléctrico	
   se	
   basó	
   en	
   un	
   cálculo	
   directo	
   del	
   campo	
  
electrostático	
  debido	
  a	
  los	
  dipolos	
  inducidos	
  al	
  polarizar	
  los	
  átomos	
  de	
  la	
  proteína	
  
y	
  los	
  dipolos	
  inducidos	
  al	
  orientar	
  las	
  moléculas	
  de	
  agua	
  del	
  entorno(1).	
  

4.2.	
  Otras	
  aplicaciones	
  de	
  QM/MM	
  

        Durante	
   mucho	
   tiempo	
   los	
   cálculos	
   QM/MM	
   estuvieron	
   dominados	
   por	
   el	
  
estudio	
   de	
   reactividad	
   enzimática.	
   Sin	
   lugar	
   a	
   duda	
   este	
   es	
   uno	
   de	
   los	
   principales	
  
campos	
   de	
   aplicación,	
   pero	
   no	
   sólo	
   la	
   formación	
   y	
   ruptura	
   de	
   enlaces	
   requiere	
  
QM/MM,	
  sino	
  también	
  otros	
  procesos	
  asociados	
  a	
  reorganización	
  de	
  la	
  estructura	
  
electrónica.	
  Por	
  ejemplo	
  las	
  propiedades	
  espectroscópicas.	
  	
  

        	
  

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